194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 matografáljuk. Metilén-klorid, metanol és 20%-os ammónium-hidroxid 12 : 6 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa)) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első hét frakciót félretesszük, a következő tizennégy frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáso^ és 40°C körül szárazra bepároljuk, 9,6 g terméket kapunk. Ezt a terméket 350 ml forró etil-acetátban felvesszük és a kapott szuspenziót forrón szűrjük. A szüredéket körülbelül 206C-ra lehűtjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 9,1 g terméket kapunk, amelyet 100 ml etanolban oldunk. A kapott oldathoz 12,4 ml 4.7 n etanolos sósavat adunk és 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 9,7 g terméket kapunk. Ezt a terméket 175 ml etanol és 10 ml desztillált víz forró elegyében oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük; a szüredéket 3 óra hosszat 4°C körül hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2.7 kPa nyomáson és 20°C körül kállum-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. 4,5 g 7-(piperidino-karbonimiűoil)-5 -(3 -piridil)-1 H,3H-plrrolo[ 1,2-c]tiazol-dlhidrokloridot kapunk halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 284°C. Az 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-tiokarboximidát-S-metÚ-észter-hidrojodidot a 8. példában leírt módon állítjuk elő. 11. példa 52,4 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7- -tiokarboximidát-S-metÚ-észter hidrojodid, 20 g ammónium-acetát és 273 g ecetsav 1300 ml kloroformmal készült szuszpenzióját 20 óra hosszat keverés nélkül forraljuk. Ezután a szuszpenziót körülbelül 20°C-ra lehűtjük, a kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 450 ml kloroformmal és 3 ízben összesen 450 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,2 g terméket kapunk. 49,5 g kapott terméket fonalás közben 1800 ml desztillált vízben oldunk. A kapott oldatot körülbelül 50°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 600 ml etll-acetátot és 250 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután 10 percig 506C körül keverjük, majd körülbelül 20°C- ra lehűtjük és dekantáljuk. A szerves fázist félretesszük és a vizes fázist 2 ízben összesen 1100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist hozzáadjuk 1100 ml etil-acetát és 2800 ml 10 n vizes nátrium-hidroxidoldat elegyéhez, miközben 25°C körül tartjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 2 ízben összesen 1200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadjuk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepárojjuk. 14,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 200 ml forró metanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük; a szüredéket 3 napig körülbelül 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben 20 ml, körülbelül 48C-os metanollal, majd 3 ízben összesen 75 m! dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárít;. juk, 8,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldathoz 150 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a képződött szuszpenziót 3 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 170 ml desztillált vízzel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztlllák jelenlétében szárítjuk. 5,5 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket egy másik műveletben azonos módon 4,3 g termékkel egyesítjük, és 180 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük; a szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6,5 g 5-(3-piridfl)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamidint kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 200°C. Az 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-tiokarboximidát-S-metil-észter-hidrojodidot a 8. példában leírt módon állítjuk elő. 12. példa 4.9 g 6-{3-pirjdil)-3,4-dihidro-l H-pirrolof 1,2-cl- 1,4-tiazin-8-karbonitrilnek és 6,7 g porított káUum-hidroxidnak 50 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját 1 óra 15 percig forraljuk. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60*0 körül elpárologtatjuk, majd a maradékot 150 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. À kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben 150 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül szárítjuk, 5,2 g nyersterméket kapunk, amely 186°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik műveletben azonos módon előállított 4,5 g termékkel egyesítjük, és 250 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g deritőszenet adunk, majd forrón szüljük; a szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 500 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káliumhidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,1 g 6-(3 -piridjQ)-3,4-dihidro-l H-pirrolo[2, l-c]-l,4-tiazin-8-karboxamidot kapunk sárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 192°C. A 6-(3-piridil)-3,4-dihidro-l H-pirrolo[2,l-c]-l ,4- tiazin-8-karbonitrilt a következő móddn állíthatjuk elő: 27.9 g N-nikotinol-23,5,6-tetrahidro-1,4-tlazin-3- -karbonsavnak 89 ml 2-klór-akrilonitrÍl és 117 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját fokozatosan melegítjük. Miután a hőmérséklet a 70°C-t elérte, 90°C-ra való melegedést figyelhetünk meg, amit oldódás követ, majd ezen a hőmérsékleten 5 perc után kristályosodás révén szuszpenzió képződik. A melegítést 2 óra hosszat 90°C körül folytat-Íuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 20°C-ra leifltjük. A kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 75 ml ecetsav-anhiddddel, majd 3 ízben összesen 150 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket 100 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenzióhoz 50 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid•oldatot adunk, majd 3 ízben összesen 300 ml etfl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
