194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 jel enlétében szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 250 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 450 ml desztillált vízzel és 3 ízben összesen 60 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 36,5 g N-nikotinoil-2-metÍl-tiazolidin4-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 190°C-on olvad. A 2-metil-tiazolidin-4-karbonsavat H. T. Nagasawa, D. J. W. Goon, R. T. Zera és D. L. Yuzon módszere szerint állíthatjuk elő [J. Med. Chem. 25, 489(1982)]. 25. példa 51,1 g 2-amino-etán-tiol-hidroklorídnak 250 ml etanollal készült szuszpenziójához 10°C körül 15 perc alatt 51,1 g trietil-amint adunk. A kapott szuszpenziót 15 percig körülbelül 10°C-on keverjük, majd szűrjük. A szürcdékhez 20,5 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolofl ,2-c]tiazol-7-karbonitrilt adunk és a kapott szuszpenziót 22 óra hosszat forraljuk. A kapott oldatot körülbelül 4°C-ra lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml, körülbelül 4°C-os etanollal és 4 ízben összesen 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 25 g terméket kapunk, amely 136°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik műveletben kapott 1,5 g azonos termékkel egyesítjük és 400 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml etanollal, és 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 23 g terméket kapunk, amely 124°C-on olvad. Ezt a terméket 300 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml, körülbelül 4BC-os acetonitrillel és 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 20,1 g 7-(4,5- -dihidro-2 -tiazol il )-5 -(3 -piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazolt kapunk narancssárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 124°C. Az 5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karbonltrilt az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 26. példa 24,85 g 5 -(3 -piridil)-1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboditioát-metil-észter, 15,6 g etilén-diamin és 23,1 g higany-klorid szuszpenzióját 3 óra hosszat körülbelül 78°C-ra melegítjük. Ezután a szuszpenzióhoz 23,1 g higany-kloridot adunk és a melegítést további 17 óra hosszat folytatjuk. Ezután a szuszpenziót körülbelül 206C-ra lehűtjük és az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk. A maradékot 85°C körül 850 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 1200 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és egy óra hosszat körülbelül 85°C-on keverjük. Végül a szuszpenziót körülbelül 20°C-ra lehűtjük, a kristályokat kiszűrjük és 4 ízben összesen 1000 ml desztillált vízzel mossuk. A kapott kristályokat 1000 ml forró kloroformban szuszpendáljuk és a szuszpenziót fonón szűrjük. Ezt a műveletet 2-szer megismételjük. A szüredékeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. Így 18,4 g nyersterméket kapunk, amely 184°C-on olvad. Ezt a terméket 200 ml forró izopropanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 3 napig 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 30 ml izopropanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10,1 g 7-(delta-2-imidazolin-2-il)-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l ,2- -cjtlazolt kapunk bézsszínű kristályok alakjában, amely 188°C-on olvad. Az 5 (3 -piridil)-1H ,3 H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboditioát-metil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: Kénhidrogéngázzal körülbelül 15°C-on telített 950 ml piridinhez 85,3 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-tiokarboximidát-S-metÚ-észter-hidrojodidot adunk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 6000 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 6 ízben összesen 1500 ml desztillált vízzel mossuk, majd 4000 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 750 ml acetonitrillel és 3 ízben összesen 750 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 44,7 g 5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboditloát-metil-észtert kapunk narancssárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 158°C. Az 5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboximidát-S-metil-észter-hidrojodidot a 8. példában leírt módon állítjuk elő. 2 7. példa 16,4 g foszforil-kloridot 10°C körül 10 perc alatt 55 ml dimetil-formamidhoz adunk. A kapott oldatot keverés közben részletekben 25 perc alatt 4°C körül 14,4 g 5-(3-pirídil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazolnak 130 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. A kapott oldatot körülbelül 20°C-on 16 óra hosszat keverjük. Kristályok válnak ki. A kapott szuszpenzióhoz 215 ml vizes nátrium-hidroxid-dldatot adunk, a kapott oldatot 2150 ml desztillált vízbe öntjük és 3 ízben összesen 1800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 2000 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 13,4 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldatot 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,4 g terméket kapunk, amely 104°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben előállított 3 g termékkel egyesítjük és 60 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük. A szüredéket 2 óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
