194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 15 ml, körülbelül 4°C-os etanoüal és 3 ízben összesen 75 ml izopropü-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 2CTC körül káüum-hidroxid-pasztiUák jelenlétében szárítjuk. 7,9 g 5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxaldehidet kapunk világos bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 104°C. Az 5-(3-piridll)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tlazolt a következő módon állítjuk elő : 36,9 g 5-(3-pirídil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7- -karbonsavnak és 1,8 g rézpomak a keverékét 30 percig körülbelül 250°C-on melegítjük. A reakcióelegyet körülbelül 20°C-ra hűtjük, majd 500 ml metílén-kloridban felvesszük. A kapott szuszpenziót 2 ízben öszszesen 200 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd szüljük. A szerves fázist dekantáljuk és 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 25,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket 4 cm átmérőjű oszlop-, ban lévő 250 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografáljuk, ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével eluálunk és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első frakciót félretesszük és a következő két frakciót egyesítjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 21,3 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazolt kapunk narancsszínű kristályok alakjában, amely 74°C-on olvad. Az 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-karbonsavat a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 28. példa 36,8 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7- -karboxamidnak 500 ml ecetsavval készült oldatához 14,4 a metán-szulfonsavat adunk. A kapott oldathoz 20°C körül 40 perc alatt részletekben 67 g 3-klór-perbenzoesavnak (85%-os) 1000 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül 20°C-on 16 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet 2,5 óra alatt 1200 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, miközben hőmérsékletét 20°C körül tartjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 4 ízben 4000 ml 80 : 20 tf. arányú kloroform-metanol-eleggyel, 4 ízben összesen 100 ml desztillált vízzel és 3 ízben összesen 300 ml acetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20° C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 24,8 g terméket kapunk. A szüredékeket és a mosási anyalúgokat egyesítjük, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. így 17,o g terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml acetonnal mossuk, maja 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Az így kapott 3,3 g terméket a korábban elkülönített 24,8 g termékkel egyesítjük és 1000 ml 2 n forró vizes ecetsavban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 3 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml 2 n vizes ecetsavval, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 150 ml etanollal és 3 ízben összesen 150 ml dletil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káUum-hidroxid-pasztülák jelenlétében szárítjuk. 17 g 5-(3-piridfl>lH,3H-pinolo[l,2-c]tlazol-7- -karboxamid-2,2-dloxidot kapunk halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 264°C. Az 5-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tíazol-7-karbosamidot az 1. példában leírt módon áüíthatjuk elő. 29. példa 6- [5-(3-piridÜ)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-Ü]-karbonll-amino -hexánsav-etil-észtemek 7,5 ml 2 n vizes nátrium-hldroxid-oldat és 30 ml etanol elegyével készült oldatát 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Ezután az oldatot 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml vízben oldjuk és a kapott oldatot 40 ml 0,5 n sósavval 3 körüü pH-értékre áüítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 45 ml acetonnal, majd 2 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káüum-hidroxid-pasztjllák jelenlétében szárítjuk. 2 g nyersterméket kapunk, amely 152°C-on olvad. Ezt a terméket 40 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 3 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml etanoüal, majd 3 ízben összesen 30 ml dietU-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 1,5 g 6- ( (5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-il]-karbonÜ-amino } - hexánsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 158°C. A 6- f [5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tlazol-7- -üj-karbonil-amino } -hexánsav-etil-észter a következő módon áüítjuk elő. 7,8 g 7-kJórformil-5-(3-piridílj-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]-tiazol-hidrokloridnak 130 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 22—32°C-on 10 perc alatt 4,1 g 6-amino-hexánsav-etil-észternek és 5,3 g trietü-aminnak 45 ml metilén-kloriddal készült oldatát aduik. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 2ÖbC-on keverjük, majd 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 4 ízben összesen 800 ml desztiüált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 9,3 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 3 cm átmérőjű oszlopban lévő 100 g kovasavgélen (0,063— 0,2 mm) kromatografáljuk, metilén-klorid és metanol elegyeivel eluálunk és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta metűén-kloriddal eluált első 3 frakciót, valamint a metilén-klorid és metanol 98 :2 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót félretesszük, a metilén-klorid és metanol 98 : 2 tf. arányú elegyével eluált következő 2 frakciót és a metilén-klorid és metanol 96 : 4 tf. arányú elegyével eluált következő frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 2,9 g 6- f[5-(3-piridű)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-ü]-karboniI-amino} -hexánsav-etÜ-észtert kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,55 (kovasavgél-vékonyrétegen metilén-klorid és metanol 90 : 10 tf. arányú elegyével kromatografálva). A 6-amino-hexánsav-etÜ-észtert C. S. Marvei, J. R. ElUott, F. E. Boetner és H. Yuska módszere szerint állíthatjuk elő [J. Amer. Chem. Soc., 68, 1681 (1946)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
