194222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8alfa-ergolinil-tiokarbamid-származék előállítására
1 194 222 2 A találmány tárgya új eljárás 80rergolinil-tiokarbamid-származékok előállítására ergolinil-karbamidszármazékok karbonil-oxigénatomjának kénatomra való kicserélésével. A találmány különösen az (1) általános képletű - amely képletben R* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport; R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom; R* és R® azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; n jelentése 0, 1 vagy 2; és jelentése a 9- és 10-helyzetű szénatomok közötti egyes- vagy kettőskötés -ergolinil-tiokarbamid-származékok előállítására alkalmas. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű tiokarbamid-származékok vagy önmaguk is hatásosak farmakológiailag (32 40 272 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat, 82 808 számú európai szabadalmi leírás, utóbbi megfelel a 191 623 sz. magyar szabadalmi leírásnak), vagy közbülső termékekként használhatók értékes gyógyszerek előállításához. Az (I) általános képletben a rövidszénláncú alkilcsoport fogalom 1-4 szénatomos alkil-, például metÜ-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, izobutil-csoportot jelent. Halogénatomon klóratom, brómatom vagy jódatom értendő. A rövidszénláncú alkiltiocsoport előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaz, például metiltio- vagy etiltio-csoport. Amennyiben a 9-és 10-helyzetű szénatomok közötti egyeskötést jelent, úgy a 10-helyzetben lévő hidrogénatom a-térállású. Az eddig ismert eljárások szerint ergolinil-tiokarbamid-származékok előállítására a nehezen hozzáférhető 8-amino-ergolin-származékokat használták. A 8- helyzetben aminocsoportot tartalmazó 9,10-didehidroergolin-származékok viszont csak a sokfokozatú Curtius-lebontással hozzáférhetők, ennek során 8aj3- -sztereoizomerkeverék keletkezik, amelyet további munkaráfordítással kell szétválasztani, ami kitermelési veszteséget is okoz [A. Hofmann,Helv. 30.44(1947)]. A 9,10-helyzetben egyeskötést tartalmazó 8-amino-ergolin-származékok is csak többlépéses szintézissel, rossz kitermeléssel állíthatók elő (48 659 számú európai szabadalmi leírás). Az így előállított 8-amino-ergolin-származékokat tiokarbamid-származékok előállítása céljából eddig vagy izotioclanátokkal vagy 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal reagáltatták. Amennyiben izotiocianátokkal végezzük a reakciót, úgy egy reakciólépésben tiokarbamid-származékokhoz jutunk. Ily módon azonban nem állíthatók elő 1,1-aialkil-tiokarbamid-származékok, amelyek farmakológiailag különösen értékesek. , Olyan esetben, ha 1,1-dialkil-tiokarbamid-származékokat kell előállítani, 8-amino-ergolin-származékokat 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal reagáltatunk, és ezt követően a keletkező reakcióképes köztiterméket valamilyen primer vagy szekunder aminnal reagáltatva alakítjuk át a kívánt tiokarbamid-származékká. Ehhez az előállításhoz tehát nagyon mérgező és drág^, és ezért iparilag kedvezőtlen „tiofoszgén reagenst kell használni. A jelen találmány feladata ezért az, hogy ergolinil-tiokarbamid-származékok előállítására olyan eljárást fejlesszen ki, amely nem rendelkezik a leírt hátrányokkal, amelyek az ismert eljáráshoz kapcsolódnak, és amely az ergolinil-tiokarbamid-származékők egyszerű és gazdaságos előállítását jó kitermeléssel teszi lehetővé. Azt tapasztaltuk, hogy a könnyen és jó kitermeléssel előállítható 8-ergoliníl-karbamid-származékok (21 206 számú európai szabadalmi leírás) enyhe reakciókörülmények között konfigurációváltozás nélkül és jó kitermeléssel átalakíthatok valamilyen kénbevivő szerrel a kívánt tiokarbamid-származékokká. A találmány szerint egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben Rl, R3, R3, R4, R5, R® és =**■ jelentése az előbb megadottakkal azonos -, foszforil-kloriddal, majd alkálifém-xantogenáttal vagy alkálifém-szulfiddal reagáltatunk. A klórozás ellenére az indolon nem megy végbe sem konfigurációváltozás, sem reakció a kettőskötésen. A 8-ergolinil-karbamid-származékot foszforil-kloriddal reakcióképes ergolinsóvá alakítjuk át, és ezt az említett kénbevivő reagenssel a megfelelő 8-ergolinil-tiokarbamid-származékká reagáltatjuk. Az ergolinsóvá való átalakítást valamilyen inert, előnyösen aprotikus oldószerben végezzük, például klórozott szénhidrogénekben, így diklór-metánban, diklór-etánban, éterekben, így díetil-éterben, tetrahidrofuránban, ketonokban, így acetonban, metil-etil-ketonban, acetonitrilben stb. A reakcióhőmérséklet —50°C-tól *8(f C-ig terjedő tartományba esik, a -20°C-tól szobahőmérsékletig terjedő tartományba eső hőmérséklet tekintendő előnyösnek. A foszforii-kloridot 2—10 mólos feleslegben, előnyösen 2—4 mólos feleslegben használjuk a reakcióhoz. Az így kapott aktivált ergolinil-karbamidsók nedvesség kizárása mellett elkülöníthetők, vagy elkülönítés nélkül reagáltathatók a kénbevivőszerrel. Kénbevivőszerként az alkálifém-xantogenát előnyösen például kálium-etil-xantogenát, kálium-metil-xantogenát és az alkálifém-szulfid előnyösen például nátrium-szulfid vagy kálium-?zulfid lehet. A kénbeviteli reakcióhoz minden inert oldószer megfelel, mind az előbb említettek, mind dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és protikus oldószerek, így alkoholok is, például etanol, metanol, propanol stb. A reakció mind homogén, mind heterogén fázisban alacsony hőmérsékleten gyorsan és tökéletesen végbemegy a kívánt végtermékig. Általában a kénbevitelt -20*C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten végezzük, bár a reakció meggyorsítása is teljessé tétele céljából bizonyos esetekben magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A reakció 1—5 óra elteltével befejeződik, és általában védőgáz vagy nitrogéngáz alatt hajtjuk végre. À végtermékek tisztítása a szokásos eljárások~szerint történik, adott esetben kromatográfiás tisztítással is. A következő példák a hivatottak a találmány sze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
