194222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8alfa-ergolinil-tiokarbamid-származék előállítására

1

194 222

2

rinti eljárást szemléltetni.

Az eddig a szakirodalomban le nem írt kiindulási anyagokat a következő módon állítják elő:

1,1 -dietil-3-( 1,6-dipropil-8a-ergolinil)-karbamid. -2 g l,l dietil-3-(6-propil-8cuergolinil>karbamidot, . 0

2,7 g elborított kálium-hidroxidot, 217 mg (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot és 5,5 ml propil-jodidot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverünk, Hozzáadunk 50 ml vizet, utána etil-acetáttal y q extraháljuk, mossuk és szárítjuk. 1,8 g anyagot kapunk olajként (kitermelés az elméleti 80%-a).

[ a]D = +2,6°C (c = 0,5, kloroform)

l,l-Dietil-3-(9,10-didehidro-l-etil-6-metil-8arergoliniljí-karbamid.

Az előbbihez hasonlóan Lisuridból [l,l-dietil-3- 15 -(9,10-didehidro-6-metU-ergolin-8Oril)-karbamid etil-jodiddal kálium-hidroxid és (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát jelenlétében végzett N1 -alkilezéssel kvantatív kitermeléssel.

1. példa

1,1 -Dietil-3-(6-metil-8arergolinil)-tiokarbamid

a) 1,4 g foszforil-triklorid 10 ml vízmentes dikíór-metánnal készített oldatát —20°C-ra hűtjük, és nitrogéngáz alatt 1,0 g l,l-dietil-3-(6-metil-8<íergolinil)-karbamiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 6 óra hosszat —20°C-on, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A diklőr-metán és a feleslegben lévő foszforil-klorid vákuumban történő eldesztillálása után a maradékot nedvesség kizárása mellett dietil-éterrel elkeverjük, és a kristályos masszát gyorsan kiszűrjük, majd foszfor-pentoxid felett megszárítjuk.

A higroszkópos kristálytömeget 10 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, lehűtjük —10°C-ra, és 1,5 g kálium-etil-xantogenáttal reagáltatjuk. A szuszpenziót nedvesség kizárása mellett nitrogéngáz alatt éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az acetont eldesztilláljuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és etil-acetáttal keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán/diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk, így 0,9 g (84,2%) cím szerinti tiokarbamid-származékot kapunk, amelynek olvadáspontja 205-207°C.

[alp * +38°C (c = 0,5; kloroform)

b) Az l .a) példa szerint előállított aktivált karbamid-származékot kálium-etil-xantogenáttal dimetil-formamidban hasonló körülmények között reagáltatjuk tiokarbamid-származékká.

Kitermelés: 81%. Olvadáspont: 206°C.

c) Az 1 .a) példa szerint előállított aktivált karbamid-származékot nátrium-szulfiddal acetonitrilben reagáltatjuk a tiokarbamid-származékká.

Kitermelés: 76%. Olvadáspont : 207°C.

d) Az 1 .a) példa szerint előállított aktíváit karbamid-származékot kálium-etil-xantogenáttal vízmentes etanolban -20°C-on 30 percig kevetjük, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Utána jeges hűtés közben cseppenként 4n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és vízzel kicsapjuk.

Kitermelés: 81,9%.

Az l.a) példához hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:

25

30

35

40

45

50

55

60

1.1 -Dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-tiokarbamidot 1,1 -dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidból;

[ajpj = +395°C (c => 0,5; piridin) 3-(2-Bróm-6metil-8űrergolinil)-1,1 -dietil-karbamidot 3-(2-bróm-6-metÜ-80rergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidból;

1 [a]n ■ +46°C (c = 0,5, metanol)

1.1 -Dietil-3-(T-etil-9,10-didehidro-6-metil-8űrergolinil)-tiokarbamidot 1,1 -dietil-3-( 1 -etil-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidból;

' [ajp = 354°C (c = 0,5; kloroform)

2. példa

1,1 -Dietil-3-(2-jód-6-metil-8a-ergolinil)-tiokarbamid

0. 17 g foszforil-triklorid 8 ml diklór-metánnal készített és -20°C-ra lehűtött oldatát nitrogéngázatmoszféra alatt 0,17 g l,l-dietil-3-(2-jód-6-metil-80rergolinil)-karbamiddal elegyítjük, és 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, és az oldószert vákuumban újból eldesztilláljuk. A száraz maradékot elkülönítés nélkül 5 ml vízmentes acetonitrillel elegyítjük, és —10°C-ra való hűtés közben 0,18 g kálium-etil-xantogenáttal nitrogéngáz alatt 4 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük. Az 1. példában leírtak szerinti feldolgozás után a nyersterméket sziíikagélen diklórmetánnal tisztítjuk, és pentán/dietil-éter elegyből kristályosítjuk.

Kitermelés: 116 mg (64%), olvadáspont: 198°C.

[a]jj = +59°C (c = 0,5, kloroform)

Hasonló módon állítjuk elő a következő tiokarbamid-származékokat :

3-(2-Bróm-9,10-didehidro-6-metil-8(tergolinil)-1,1- -dietil-tiokarbamidot 3-(2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil>l,l-dietil-karbamidból;

[a]j-j = +385,2° (c = 0,5, piridin)

1 ,l-DíetU-3-Yl ,6-dipropU-8a-ergolinil)-tiokarbamidot l,l-dietil-3-(l,6-dipropil-8o-ergolinil)-karbamidból;

[a]rj = +39,4°C (c = 0,5, kloroform)

1, l-Dietil-3-( 1 -etil-6-metil-8a-ergolinil)-tiokarbamidot l,l-dietil-3-(l-etíl-6-metil-80rergolinil)-karbamidból;

[a]o = +28°C (c = 0,5, kloroform)

1,1 -Dietil-3-(6-metil-2-metiltio-8areFgolinil)-tiokarbamidot 1,1 -dietil-3-(6-metil-2-metiltio-8arergolinil)-karbamidból,

[ah) = +55°C (c = 0,5, kloroform)

1,1-Dietil-jí[(6-metil-8a<rgolinil)-metil]-tiokarbamidot 1 ,l-dietil-3-[(6-metil-8arergolinilj-metil]-karbamidból;

[a]n = -28° (c = 0,5, piridin) 3-[9,10-Dideíudro-6-metil-8arergolinil)-metil]-l,ldietil-tiokarbamidot 3-[(9,10-didehidro-6-metil-8Orergolinil)-metil]-karbamidból;

[a]n = +264° (c = 0,5, piridin) l-(9,10-Didehidro-6-metil-8árergolinil)-tiokarbamidot 1 -(9,10-didehidro-6-metil-8aergolinil)-karbamidból. s

[au = +398 (c = 0,25, piridin)

3-(9,10-Dideni dro-6-metil- 80rergolinil)-1,1 -dietil- tiokarbamidot 3-(9,10-didehidro-6-metil-8aergolinil)-1,1 -dietil-karbamidból;

3