194221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származék és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 221 2 A találmány tárgya eljárás az I képletű új (-)-1 /Jetii-1 o^hjdroxi-metll)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahldro-indolo[2,3-ajkinolizin és savaddlciós sói előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű racém 1 -etil-1 -(aciloxi-metil)-4,2,3,4,6,7,12,-12b-oktahádro-lndolo[2,3-a]ldnollzln származékot — mely képletben R1 jelentése (2-5 szénatomos alkil)-karbonil-csoport - rezolválunk és a kapott olyan III általános képletű új (-)-(l/j-etÍl-la-(aciloxj-metil)-l,2,3,4,6,7,I2,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékot — mely képletben R2 jelentése (2-5 szénatomos alkil)-karbonjl-csoport — hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott I képletű új (-)-(-10-etil-la-(hidroxi-metil)-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinoUzir\t egy savval kezeljük. A fenti általános képletekben R1 és R2 jelentésében az alkil-csoport bármely egyenes vagy elágazó láncú csoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butll-, szek-butU-, terc-butil-, i-butil- stb. csoport lehet. Az I képletű balraforgató, az 1-etil-csoportot és a 12b-hidrogénatomot transz állásban tartalmazó vegyidet új és értékes gyógyhatással rendelkezik, nevezetesen a kardiovaszkuláris rendszerre ható, különösen szelektív perifériás értágító hatású, és ezzel egyidejűleg .antihipoxiás hatású vegyidet. A 170 495. sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek olyan 1,1-diszubsztituált-oktahldro-lndolo[2,3-a]kinljzinek, amelyek az 1-helyzetben a találmány szerinti vegyülettel egyező szubsztltuenseket is hordozhatnak, azonban ezekben a vegyületekben egyrészt az 1-helyzetű szubsztituenseknek és a 12b-helyzetű hidrogénatomnak a találmány szerinti vegyidéitől eltérően nincs kitüntetett térállásuk, másrészt noha az igényponti megfogalmazásban oltalom alá esnének az optikailag aktív vegyületek is és maga a rezolválás általában van leírva, konkrétan azonban csupán és kizárólag a racém vegyületek kerültek ismertetésre. Az ismert racém vegyületek értágító hatásúak, mely hatás mind a perifériás, mini pedig az agyi területen egyidejűleg megnyilvánul, következésképpen az. ismert racém vegyületek értágító hatása nem szelektív, ellentétben a találmány szerinti vegyülettel, amely különösen a perifériás árterületen rendelkezik szelektív értágító hatással. További hatásbeli különbséget jelent az,"hogy a találmány szerinti optikailag aktív vegyidet szelektív értágító hatásához előnyösen antihipoxiás hatás is járul, az ismert racém vegyületek nem rendelkeznek antihipoxiás hatással. A Helv. Chim. Acta 60, 1801 (1977) közlemény olyan eljárást ismertet, amelyben a vinkamin-szintézis közbenső termékeként kapott, az 1-helyzetben aldehidcsoportot tartalmazó racém transz vegyületet redukálták, így racém transz l-etil-l-(hidroxj-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítottak elő. A cikkben rezolválásról, a megfelelő optikailag aktív anyagokról vagy a vegyületek gyógyhatásúról szó sem esik. A Gaz. Chim. Italians 111, 257 (1981) közleményben Ismertetett eljárás értelmében l-etil-hexahidro-indolo[2,3-a]kinoUzinium-perklorátból diizopropiletil-amln jelenlétében, vizes formaldehid-oldattal acetonitrilben melegítéssel állították elő az ugyancsak racém transz l-etil-l-(hidroxi-metU)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint. Ebben a cikkben sem történik semmilyen említés a megfelelő optikailag aktív származékokról, illetve az előállított racém vegyidet rezolválásáról, vagy a vegyületek gyógyhatásúról. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti, eddig konkrétan még le nem írt és elő nem állított I képletű, új ()-lß-etil-la-(hidroxi-metil>l ,2,-3,4,6,7,12,12b -oktahidro-indolof 2,3 -ajkinolizin az ismert megfelelő racém vegyidet általános értágító hatásával szemben szelektív perifériás értágító hatással rendelkezik, mely hatás már egészen kis beadott mennyiségeknél, azaz 0,03 mg/kg-os i. v. dózisban jelentkezik, míg a megfelelő racém vegyidet hatása ennél lényegesen, mintegy két nagyságrenddel nagyobb, azaz 1 mg/kg dózisban mutatkozik csak meg. További előnyt jelent az, hogy a találmány szerinti opitikailag aktív transz vegyület még antihipoxiás hatást is mutat, mely előnyösen egészíti kJ a szelektív perifériás értágító hatást, szemben a megfelelő ismert racém vegyüléttel, amely egyáltalán nem mutat antihipoxiás hatást. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt racém II általános képletű vegyületeket a 170 495 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A racém vegyületek az 1 a-etil-1 ß-(aciloxi-metil)-1,2,3,4,6,7,12,12b)3-oktahidro-indolo[ 2,3 -ajkinolizin és az 1 (3-e til -1 a-(acilo xi -m e til )-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin 1 : 1 arányú elegyét jelentik. A II általános képletű vegyületek rezolválását bármely, önmagában ismert rezolválási eljárással elvégezhetjük. Egyik előnyös módszer értelmében például a rezolválást egy optikailag aktív savval, előnyösen D-borkősavval, dibenzoil-D-borkősawal, kámforszulfonsawal, stb. végezzük. A rezolválást valamilyen alkalmasan megválasztott közömbös szerves oldószerben, így például egy alifás ketonban, mint amilyen az aceton, alifás alkoholban, illetve ezek vizes elegyében végezhetjük el. Az optikailag aktív savval képezett savaddlciós sót kristályosítással diasztereomer sópárokká bonthatjuk, majd a balraforgató transz III általános képlet u vegyület sójából a megfelelő bázist kívánt esetben felszabadíthatjuk. A bázis felszabadítást célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a sót vízben vagy víz és valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, mint amilyenek az adott esetben halogénezett aljfás vagy aromás szénhidrogének, nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterek, például diklórmetán, kloroform, éter, toluol stb., oldjuk vagy szuszpendáhuk, majd valamilyen szervetlen bázissal, mint 'amilyenek az alkálifém-karbonátok, így a kálium- vagy a nátriumkarbonát, vagy az ammónia, meglúgosítjuk, majd kívánt esetben valamely, az előzőekben felsorolt vízzel nem elegyedő oldószerrel a balraforgató transz [II általános képletű bázist extraháljuk. A balraforgató transz III általános képletű bázist a vízzel nem elegyedő közömbös szerves oldószeres oldatból például bepárlással különíthetjük el. Kívánt esetben az így kapott nyers balraforgató új transz III általános képletű vegyületet valamilyen alkalmas oldószerből, mint amilyenek az 1 -6 szénatomos alifás alkoholok, például a metanol, átkristályosíthatjuk. Az új balraforgató transz (III) általános képletű vegyületek hidrolízisét célszerűen bázikus közegben végezhetjük el. Bázisként célszerűen valamilyen alkálifém-alkoholátot, előnyösen nátrium-metilátot, használhatunk. A hidrolízist valamilyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen egy 1-6 szénatomos alifás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
