194221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származék és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 221 2 alkoholba, mint amilyen a metanol, végezhetjük. Eljárhatunk azonban úgy Is, hogy a bázikus hidrolízist valamilyen szervetlen bázissal vizes-alkoholos közegben végezzük. A hidrolízist célszerűen 60°C - 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, amelynek legelőnyösebb kivitelezési módja úgy történik, hogy a real cióelegyet az alkalmazott közömbös szerves oldószerben forraljuk. A hidrolízis rövid idő alatt teljessé válik. A találmány szerinti eljárással előállított új balraforgató transz I képletű vegyületeket kívánt esetben savaddjciós sóvá alakíthatjuk. Az I képletű vegyületek savaddiciós sói például az alábbiakban felsorolt savakkal képezett sók lehetnek. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogén - halogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromld, kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hldroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxflbenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexüszulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanílsav stb., Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetU-aszparaginsav, N-acetli-glutársav stb. A savaddiciós sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddiciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például a szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott balraforgató optikailag aktív transz I képletű vegyületeket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az új balraforgató opitikailag aktív I képletű vegyület értágító hatását altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatok artéria femorálisára és artéria carotis internájára Heilige gyártmányú elektromágneses áramlásmérő fejeket helyeztünk és az érpályán átfolyó vérmennyiséget ml/perc dimenzióban mértük. Az artériában bevezetett polietilén kanülhöz csatlakoztatott Statham nyomásérzékelő segítségéve* mértük az artériás középnyomást. A vérnyomás pulzatérikus komponenséből frekvenciaszámlálóval mértük a percenkénti pulzusszámot. Az összes mért értéket folyamatosan regisztráltuk sok csatornás poligráfon. A találmány szerinti eljárással előállított új balraforgató transz I képletű vegyületen kívül összehasonlításul a megfelelő jobbraforgató transz vegyület és az Ismert megfelelő racém transz vegyület farmakológia] hatását is megvizsgáltuk. A találmány szerinti új balraforgató transz vegyület az alkalmazott dózisban a vizsgált keringési paraméterek közül a pulzusszámot és a carotis véráramlást nem befolyásolta. A vérnyomást mindhárom vizsgált vegyület átmenetileg kis mértékben csökkentette, viszonylag legnagyobb mértékben az ismert racém mégpedig 20%-kal, a (+>izomer csak 6%-lçal, a (-)-izomer pedig csak 7— 10%-kal. A találmány szerint] új balraforgató transz vegyület kiemelkedő biológia] aktivitása az artéria femorális véráramlásának fokozásában' nyilvánult meg. Ezért összehasonlításul megvizsgáltuk az eltérő kémiai szerkezetű, de a gyógyászatban végtagi értágítóként eredményesen alkalmazott pentoxifjllin hatását is. A kapott adatokat az 1. táblázatban tüntettük fel. Egy-egy vegyület hatását több állaton vizsgáltuk meg. A kapott egyedi válaszokat átlagoltuk. A táblázatokban az állatszámot (n), a mért paraméterek átlagos értékeit és a %-os változásokat tüntettük fel. Az anyagok intravénás i. v. alkalmazása esetén a kiindulási alapértékeket és a maximális változást értékeltük. 1. táblázat A vizsgált vegyületek hatása az artéria femorális véráramlására i. v. adagolás mellett véráramlás % hatásmljperc perc vegyület dózis mgfkg n alap maximális változás racém 1,0 5 60 146,6 +144 15,6 0,03 2 60 75 + 25 1 (*) 1,0 4 42,5 54,5 + 28 3,7 0,03 2 62 62 0 0 (-) 0,01 6 40,2 63 ♦ 57 23 0,03 7 42,3 99,6 +135 9,6 pentoxifllUn 2,0 5 49,6 60,6 + 22 1,5 Az 1. táblázatban feltüntetett vizsgálati eredményekből megállapítható, hogy a találmány szerinti új transz (-)-sztereo izomer perifériás értágító hatása felülmúlja a pentoxiflllin aktivitását. A racém és az optikailag aktív vegyületek összehasonlításából kitűnik, hogy meglepő és nem várt módon a (-)-sztereoizomer hatása a szervezetben olyan előnyösen érvényesül, hogy a (+)-sztereoizomcrnél több, mint 100-szor, a racém vegyülptnél pedig mintegy 30-szor aktívabb perifériás értágító. A sztereoizomerek egyikétől ugyan várható lett volna, hogy szélsőséges esetben ugyaholyan hatást mutat, mint a racém, amennyiben a másik sztereoizomer teljesen hatástalan és az aktivitást kizárólag hatékony sztereoizomer hordozza. Az azonban egyáltalán nem volt várható, hogy az egyik, a találmány szerinti balraforgató transz sztereoizomer a racém transz vegyület hatását még 30-szorosan felül is múlja. Az 1. táblázatban megadott eredmények alapján ugyancsak figyelemreméltó az is, hogy míg mind az ismert racém transz vegyület, mind pedig az új jobbraforgató transz vegyület leghatásosabb dózisa 1,0 mg/kg, addig a találmány szerinti eljárással előállított új balraforgató transz vegyület leghatásosabb dózisa csupán 0,03 mg/kg. Abban az esetben, ha az ismert racém transz és az új jobbraforgató transz vegyületet is ilyen kis dózisban, azaz 0,03 mg/kg-os dózisban alkalmaztuk, a táblázatban közölt eredmények tanúsága szerint, a jobbraforgató transz sztereo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
