194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 a reakciót vékonyréteg kromatográfiával követjük (Polygram SIL G/UV254, 10% dletll-amin tartalmú petroléter, UV fény). A kiindulási anyag elfogyása után 320 ml 20%-os vizes nátrium-karbonát oldattal a reakclóelegyet lúgosítjuk, háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A kapott szirupos nyers terméket petroléterből kétszer kristályosítjuk. Racém transz 9-bróm-l2b-metll-l,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-lndolo[2,3-a]klnolizin-l -karbonsav-e tllészter. Termelés: 2,5 g (21,3%), op.: 128-130°C, Rf. 0,45. Az átkristályosításl anyalúgokat bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen 20% dletll-amin tartalmú petroléterrel Ismételten kromatografálva a fenti termék mellett a következő termékeket állítjuk elő. Racém transz 10-bróm-12b-metil-l,23,4,6,7,12, 12b-oktahldro-lndolo[2,3-a]kinolizin-l -karbonsav-etil-észter. Termelés: 0,5 g (4,2%), op.: 104-105°C, Rf: 0,51. Racém transz 8,9-dlbróm-12b-metil-1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo[2,3-a)klnolizin-l-karbonsav-etllészter. Termelés: 0,15 g (1,06 g), üvegszerű anyag, Rf.: O37. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat mindegyik vegyületnél: Polygram S1L GÍUV254, 20% dletll-amin tartalmú petroléter, UV fény. 14. példa Racém transz 12b-metil-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-lndolo(2,3-a]kinolizin-l-karbonsavetil-észter nltrálása • 3,12 g (0,01 mól) a 2. példa szerint előállított racém 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[23-a]kinollzin-l-karbonsav-etil-észtert 18 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd az oldatot 0 és —10°C között 5,4 ml vízmentes ecetsav és 5,4 ml 100%-os salétromsav elegy éhez csepegtetjük olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék )°C fölé. 5 perc utókeverés után az elegyet 200 ml eges vízre öntjük és 25%-os vizes ammónia oldattal úgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, a szerves részt vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel (300 g Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dletil-amint tartalmazó tetraklór-metánnal tisztítjuk és komponenseire választjuk, melynek során a következő termékeket kapjuk: Racém transz 12b-metfl-10-nitro-l 33,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo[23-a=klnolizin-l-karbonsav-etilészter. Termelés: 138 g (38,6%); op.: 136-138°C (vízmentes etanolból kristályosítva); Rf.: 0,50. Racém transz 12b-metil-8-nitro-l ,23,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo[23-a]kinolizln-l -karbonsav-etflészter. Termelés: 0,88 g (24,6%); op.: 128-130°C (vízmentes etanolból kristályosítva); Rf. : 0,43. Racém transz 12b-metfl-8,10-dlnitro-l ,23,4,6,7, 12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]klnollzin-l -karbonsav-etfl-észter. Termelés: 0,18 g (4,5%) op.: 215-218°C, Rf.: 0,26. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat mindegyik vegyületnél: Polygram SIL G/ITV254, 10% dietil-amln tartalmú tetraklór-metán, UV fény. 15. példa Racém transz 12,12b-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,l2b--oktahldro-indolo[2,3 -a jklnolizin-1 -karbonsav-etil-észter 50-60 ml cseppfolyós ammóniába —70°C-on katalitikus mennyiségű vas(III)-nitrát-víz(l|9)-et, majd kis részletekben 0,77 g (0,033 mól) fém nátriumot adunk erőteljes keverés közben. A nátrium oldódása, a kék szín eltűnése és a szürke nátrium-amid csapadék kiválása után —60°C-on becsepegtetünk 3,12 g (0,01 mól) a 2. példa szerint előállított racém transz 12b-metíl-l ,2 3,4,6,7,12,12b-öktahidro-indolo[2,3-a]kinollzIn-l-karbonsav-etil-észter 100 ml vízmentes tetTahldrofurános oldatát. 3 órai keverés után - miközben a belső hőmérséklet -40°C-ra emelkedik - a reakció elegy hőmérsékletét —50°C-ra hűtjük és az elegyhez csepegtetünk 3,5 g (0,025 mól) metll-jodidot, majd addig keverjük, míg a belső hőmérséklet ismét -40°C-ra emelkedik. Ezután a hűtőfürdőt elvéve az ammóniát hagyjuk elpárologni, a visszamaradt oldatot bepároljuk, 300 ml kloroformban oldjuk, háromszor 150 ml vízzel mossuk és szilárd vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A szárazmaradékot 250 g szilikagélen (Geduran SÍ 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 2,6 g (79,8%) halványsárga olaj, Rf: 038 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú petroléter, UV fény). 16. példa Racém transz 12,12b-dimetil-l 33,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]klnollzin-l-karbonsav-etil-észter etánszulfonsavas sója 1,232 g (0,00377 mól) a 15 példa szerint előállított bázist 40 ml éterben oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 0,415 g (0,00377| mól) etánszulfonsav 10 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük. A kivált sót szűrjük, szárítjuk és aceton-éter elegyből átkristályosítjuk. Termelés: 1,20 g (73,5%), op.: 172-175°C. Elemanalízis : C2 2 H3 2 N2 Os S összegképlet (mólsúly: 436,57) alapján: számított%: C 60,52, H7.40, N6,42, S 735; talált%: C 60,61, H 7,64, N 6,43, S 7,25. 17. példa Racém cisz l-etil-12,12b-dimetil-l,23,4,6,7,12,12b--oktahidro-lndolo[2,3-a]kinolizin-14carbonsav--etil-észter 1,75 ml (0,0124 mól) vízmentes diizopropÜ-amin 10 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készített oldatát argon atmoszférában -50°C-ra hütjük és hozzáadunk, 5 percet' keverjük -50°C-on, majd 10 percet —30°C-on. Ezután -78°C-ra hűt- Ük és hozzáadunk 1,85 ml (0,011 mól) vízmentes íexametil-foszforsav-triamidot, majd 1 órát ezen a rőfokon keverjük. -70°C-on óvatosan hozzácsepegtetünk 0,979 g (0,003 mól) a 15. példa szerint előállított racém transz 12,12b-dimetll-l ,23,4,6,7,12, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
