194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 , 12b-oktahldro-lndolo[2,3-a)klnolSzln-l -karbonsav-etil-észter 20 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 5 percet ezen a hőfokon és 10 percet 0°C-on keverjük. 1,04 ml (0,013 mól) etil-jodidot hozzáadva az elegyet további 5 percet keverjük 0°C-on. A külső hűtést megszüntetve a reakclóelegyhez 50 ml 25%-os vizes sóoldatot adunk, jól összerázzuk, elválasztjuk a két fázist és a vizes részt 30 ml éténél extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szárazmaradékot 100 g szllikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú petroléterrel kromatografálva tisztítjuk és a nyersterméket n-hexánból átkristályosítjuk. Termelés: 0,242 g (22,7%), op.: 132-135°C, Rf: 0,39 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú petroléter, UV fény). Elemanalízis: C22H30N2O2 összegképlet (mólsúly: 354,48( alapján: számított%: C 74,54, H 8,53, N 7,90; talált :% G 74,41, H 8,59, N 7,80. 18. példa Racém cisz l-etil-12,12-b-dlmetill-2,3,4,6,7,12,12b•oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav-etil-észter etánszulfonsavas sója 0,570 g (0,0016 mól) a 17. példa szerint előállított bázist 100 ml éterben oldunk, majd jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 0,177 g (0,0016 mól) etánszulfonsav 10 ml éterrel készült oldatát. A kivált sót szüljük, szárítjuk. Termelés: 0,680 g (01%), aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva tovább tisztítható, op.: 198-201°C. Elemanalízis : C2 4 H3 6 N2 O5 S összegképlet (mólsúly: 646,61) alapján: számított%: C 62,04, H7,81, N6,03, S 6,90; talált%: C 61,95, H 7,78, N6,08, S6,59. 19. példa Racém cisz l,12,12b-trimetil-l,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-lndolo[2,3,-a]kinolízin-l-karbonsav-etil-észter 50—60 ml cseppfolyós ammóniába —70°C-on katalitikus mennyiségű vas(HI)-nitrát-víz(l/9)et, majd kis részletekben 0,92 g (0,04 mól) fémnátriumot adunk erőteljes keverés közben. A nátrium oldódása, a kék szín eltűnése és a szűrke nátrium-amid csapadék kiválása után az elegybe -60°C-on 3,12 g (0,01 mól) 15. példa szerint előállított racém transz 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -aJkinolizin-1 -karbonsav-etil-észter 100 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. 3 órai keverés után - miközben a belső hőmérséklet -40°C- ra emelkedik - a reakcióelegy hőmérsékletét -50°C- ra hűtjük és becsepegtetjük 5,67 g (0,04 mól) metil-jodldot, majd addig keverjük, míg a belső hőmérséklet ismét -40°C-ra emelkedik (mintegy 2 óra). Ezután a külső fürdőt élvévé az ammóniát elpárologtatjuk, a visszamaradt oldatot bepároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, háromszor ISO ml vízzel mossuk és szüárd, vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A maradékot 250 g szllikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú petroléterrel kromatografálva tisztítjuk. Termelés 0,377 g (11%), op.: 124-125°C, Rf: 0,55 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú petroléter, UV fény). 20. példa Racém-2-acetil-2-etü-5 - [2-{3 -indolil)-etÜ]amino -valeriánsav-etil-észter 0,140 g (0,0005 mól) a 8. példa szerint előállított (±)-2-(3 -bróm-propil)-2-etil-acetecetsav-etil-észter 2 ml Mór-benzolos oldatához 0,160 g (0,001 mól) triptamlnt adunk és 150°C hőmérsékletű olajfürdőben visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 45 percen át forraljuk. Lehűlés után a csapadékot szüljük, klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot 40°C hőmérsékletű fürdőben bepároljuk. A maradékot 40 g szllikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,076 g (42%), beszilárduló olaj, Rf: 0,23 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 21. példa 5-Acetil-6-metil-3,4-dihidro-2H-pÍján 130,4 g (1,3 mól) 2,4-pentándlon, 251,9 g (1,6 mól) 13-bróm-klór-propán, 168 g (1,2 mól) vízmentes kálium-karbonát, 1 g vízmentes nátrium-jodid és 250 ml vízmentes aceton keverékét a levegő nedvességének kizárása mellett 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben fonalunk. Lehűlés után az elegyet szűrjük, négyszer 150 ml vízmentes acetonnal mossuk, majd az egyesített acetonos oldatot bepároljuk, végül a maradékot vákuumban 50 cm hosszú Vigreux kolonnán át frakcionáltan desztilláljuk. Termelés: 624,2 g (35%), fp.: 76-79°C Hgmm-en, n : 1,5040. Elemanalízis: eredmények: C8H,202 összegképlet (mólsúly: 140,18) alapján: számított%: C 68,54, H 8,63; talált%: C 68,47, H 8,88. 22. példa 3 -(3 -Bróm -propil)24,-pen tá dión 35,0 g (0,25 mól) a 21. példa szerint előállított 5-acetil-6-meül-3,4-dihidro-2H-piránt szobahőmérsékleten keverés közben 250 ml 33%-os hidrogén -bromides ecetsav oldatba csepegtetünk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkamazásával keverés közben forraljuk. Lehűlés után az elegyet 1 kg jeges vízbe öntjük, majd háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot háromszor 50 ml vízzel, háromszor 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül kétszer 50 ml vízzel mossuk, szüárd, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, derítőszénnel derítjük, majd bepároljuk. A nyert nyersterméket rövid Vigreux kolonnán át vákuumban frakciónál! desztillációval tisztítjuk. Termelés: 40,3 g (73%), fp.: 115-119&C 2 Hgmmen n5ß: 1,4996. Elemanalizis eredmények: C8Hi3BrOa összegképlet (mólsúly: 221,00) alapján: számított%: C 43,46, H 5,93, Br 36,14; talált%: C 44,14, H6.31, Br 36,29. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
