194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 mól) a 6. példa szerint előállított (+)-dibenzoil-L-borkősav-féldimetil-amld 120 ml vízmentes metanolos oldatához adjuk és forrásig melegítve a kiváló anyagot oldjuk. Lehűléskor a termék kikristályosodik. 6 órai kristályosodás után szüljük, háromszor 20 nú vízmentes metanollal mossuk, majd vákuumban foszfor(V)-oxid fölött szobahőmérsékleten szántjuk. Termelés: 16,58 g (38,4%), a (+)-bázis (+)-sawal alkotott sója, op.: 110-1126C, [aj2p = +44,8° (c= 2,0; aceton). 16,27 g (0,0233 mól) fenti (+)-sót 150 ml diklór•metánban oldunk, az oldathoz 150 ml vizet, majd erős keverés közben 3,71 g (0,035 mól) nátrium-karbonátot adunk és az elegyet 30 percig Intenzíven keverjük. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 25 ml dlklór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 25 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Termelés: 7,22 g (99%, 38,0% a kiindulási racém bázisra számolva), (+)-bázis, sűrű olaj, [afó = +43,1° (c=2,0; etanol). ' ü 8. példa Racém 2-(3-bróm-propil)-2-etil-acetecetsav-etil-észter 12,87 g (0,065 mól) racém 2-allil-2-etil-acetecetsav-etil-észter (A. C. Cope et al: J. Am Chem. Soc., 63, 1843 (1949)) 13 ml vízmentes toluolos oldatához 0,040 g benzoil-peroxidot adunk, majd jeges hűtés közben hidrogén-bromid gázt vezetünk bele, amíg telítődik (2 óra). Erős keverés közben 25 ml jégre öntjük, a jég elolvadása után elválasztjuk, a toluolos oldatot kétszer 15 ml vízzel, kétszer 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 15 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot rövid Vigreux kolonnán át vákuumban frakcionálva desztilláljuk. Termelés: 1,82 g (10%), fp.: 121-122°C 1 MPa-n. 9. példa Racém cisz l-etil-12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b--oktahidro-lndolo[2,3-a]kinolizin-l-karbonsav--etil-észter 1,162 g (0,00416 mól) a 8. példa szerint előállított racém 2-(3-bróm-propil)-2-etil-acetecetsav-etilészter 17 ml klór-benzolos oldatához 1,333 g (0,00832 mól) triptamint adunk és 12 órán át keverés közben enyhén forraljuk, hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. A kivált triptamin-hidrogén-bromldot kiszűrjük, klór-benzollal mossuk, majd az egyesített oldatot rotációs bepárlón bepároljuk, A maradékot (1,67 g) szilikagélen (Geduran Sí 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amln tartalmú toluollal Ismételten kromatografálva állítjuk elő a tiszta terméket. Termelés: 0,151 g (10,7%), állásra bekristályosodó olaj, ciklohexánból átkristályosítva tovább tisztítható, op.: 160-163°C, Rf: 0,73 (Polygram SIL G/UV254, 10% dletil-amin tartalmú toluol, UV fény). 10. példa Racém transz 1 -etil-12b-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b--oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-í -karbonsav-etil-észter A 9. példában leírt racém cisz l-etil-12b-metil-1,2 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -ajkinolizin- 1-karbonsav-etfl-észter kromatografálásánál a 0,88 R f-ü frakciókat összegyűjtve kapjuk a terméket. Termelés: 0,056 g (4,0%), állásra bekristályosodó olaj, n-pentánból kristályosítva tovább tisztítható, op.: 135-138°C, Rf: 0,88 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 11. példa 1 -[2-(l-MetiMndol-3-il)-etIl]-2-metiI-l ,4,5,6- -tetrahidro-nikotínsav-etil-észter 5,948 g (0,0287 mól) racém 2-(3-klór-propfl)-acetecetsav-etil-észter 60 ml klór-benzolos oldatához 5,0 g (0,0287 mól) N-metil-triptamint (K. T. Potts, J. E. Saxton: J. Chem. Soc., 1954, 2641) és 4,77 ml kálium-hidroxidon szárított trietil-amint adunk, majd az elegyet két órán át 150°C-on melegítjük. Lehűlés után a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szürletet rotációs bepárlón szárazra pároljuk és a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (500 g Geduran Si 60; szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietü-amin tartalmú clklohexánban. Termelés: 5,2 g (55,5%), mely tovább tisztítható n-hexánból vagy izopropil-alkoholból történő átkristályosítással, op.: 97—99°C, Rf 0,33 (Polygram SIL G/UV9Ç4, 10%’dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény). 12. példa Racém transz 12,12b-djmetil-l,2,3,4,6,7,12,12b--oktahldro-indolo[2,3-a]-kinoUzin-l-karbonsav--etil-észter 0,820 g (0,0025 mól) all. példa szerint előállított l-[2-(l-metil-indol-3-il)-etil]-2-meíil,l ,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-etil-észtert 10 ml vízmentes dioxán és 2,5 ml vízmentes etanol keverékében oldunk és 1,25 ml (0,00835 mól) 6,68 mólos sósavas dioxán jelenlétében 100°C-on 45 órán át melegítjük. A reakciókeveréket bepároljuk, 20 ml diklór-metánban oldjuk, az oldathoz 15 ml vizet adunk, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk. Elválasztás után a vizes részt kétszer 10 ml djídór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd oszlopkromatográfiás módszenei szilikagélen (60 g Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063- 0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú izopropanol eluenst használva tisztítjuk. Termelés: 0,019 g (22%), olajszerű anyag. 13. példa Racém transz 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3 -a]kinolizin-l -karbonsav-etil-észter bróniozása 9,372 g (0,03 mól) a 2. példa szerint előállított racém transz-12b-metií-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3-a]ldnolizin-l-karbonsav-etil-észtert 80 ml trifluor-ecetsavban oldunk, keverés közben 7,087 g (0,396 mól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
