194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 23. példa -3-Acetil-l -[2-{3-indoli])-etil]-2-metil-l ,4,5,6-tetrahldro-piridin 2,21 g (0,01 mól) a 22. példa szerint előállított 3-(3-bróm-propil)-2,4-pentándion 50 ml klór-benzolos oldatához 3,20 g (0,02 mól) triptamint adunk és 150°C hőmérsékletű olajfürdőben 10 percig keverés közben forraljuk hagyva a keletkező vizet a klórbenzollal kidesztillálni. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot 40°C hőmérsékletű fürdőből rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 220 g szillkagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva állítjuk elő a terméket, melyet kívánt esetben toluolból átkristályosítva tovább tisztíthatunk. Termelés: 1,028 g (47%), op.: 129-131°C, Rf.: 0,23 (Polygram SIL G/ÜV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). Elemanalízis eredmények a Cj8H22N20 összegképlet (mólsúly: 282,37) alapján: számított%: C 76,56, H 7,85, N 9,92; talált%: C 76,91, H 8,00 N 9,98. 24. példa Racém clsz-acetil-12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo[2,3,-a]kinolizin 0,424 g (0,0015 mól) a 23. példa szerint előállított 3 -acetil-1 -[2 (3 -indolil)-etil j-2-metil-1,4,5,6,-tetrahidro-plridlnt 7,5 ml tömény sósav és 7,5 ml víz elegyében oldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot 30 ml vízzel hígítjuk és 5,3 g nátrium-karbonáttal lúgosítjuk, a kivált kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk, majd foszfor (V)-oxid fölött vákuumban szárítjuk. Kívánt esetben a terméket tovább tisztíthatjuk n-hexánból vagy vizes metanolból végzett átkristályosítással. Termelés: 0,382 g (90%), op.: 118- 120°C, Rf.: 0,64 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú 1,2-diklór-etán, UV fény). 25. példa Racém clsz-acetil-12 b -metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3-a]kinoUzin 0,282 g (0,001 mól), a 23. példa szerint előállított 3-acetll-l [2-(3-indolil)-etil]-2-metil-l ,4,5,6-tetrahldro-piridint 5 ml vízmentes etanol és 5 ml vízmentes dioxán elegyében oldunk, az oldathoz 0,75 ml (0,005 mól) 6,6 mólos sósavas vízmentes dioxánt adunk, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk. Ezután az oldatot bepároljuk, a párlási maradékról 10 ml vízmentes etinőit desztillálunk le, a maradékhoz 15 ml étert és 5 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatot adunk és óvatosan jól összerázzuk. Elválasztás után a vizes fázist háromszor 10 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres oldatot 2 ml 10%-os nátrium-karbonát oldattal és kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd szilárd, vízmentes magnézlum-szulfátos szárítás után bepároljuk. A maradékot 80 g szillkagélen 20% dietil-amln tartalmú clklohexánnal kromatografálva a 12bß-metil epimer (0,039 g, 14%, Rf.: 0,64) mellett kapjuk a tiszta terméket. Termelés 0,049 g (17%), állásra beszilárduló olaj, Rf.: 0,51 (Polygram SIL G/UV154, 5% dietil-amin tartalmú 1,2-diklór-etán, UV fény). 26. példa Racém l-fenil-2-(3-klór-propíl)l 3-butándión 0,81 g (0,005 mól) í-fenil-l,3-butándiont oldunk 5 ml (0,005 mól) 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónlum-fluorid oldatban, majd 1,22 g (0,006 'mól) 1,3-jód-klór-propánt adunk hozzá. 1 napi állás után 20 ml vízmentes éterrel hígítjuk, majd a kiváló anyagot szűrjük, vízmentes éterrel mossuk, végül az egyesített éteres oldatot bepároljuk. A maradékot 90 g szilikagélen (Geduran Sí 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 30% diizopropil-éter tartalmú clklohexánnal kromatografálva kapjuk a tiszta terméket. Termelés: 0,225 g (19%), olajszerű anyag, Rf: 0,21 (Polygram SIL G/UV954, 30% diizopropü-éter tartalmú ciklohexán, UVleny). 27. példa 3-benzoil-l-[2-(3-indolil)-etiI]-2-metil-l,4,5,6,-tetrahidro-piridin 0,140 g (0,00059 mól) a 26. példa szerint előállított racém l-feníl-2-(3-klór-propil)-l,3-butándlon 3 ml klór-benzolos oldatához 0,188 g (0,00117 mól) triptamint adunk és a reakció elegyet 150°C hőmérsékletű ólajfürdőben 1 órán át keverés közben forraljuk, miközben a keletkező víz a klór-benzollal lassan desztillál. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, klór-benzollal, diklór-metánnal, végül acetonnal alaposan mossuk, majd az egyesített oldatot 45°C hőmérsékletű fürdőből rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 40 g szillkagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva állítjuk elő a tiszta terméket. Termelés: 0,115 g (57%), op.: 145-153°C. Rf.: 0,27 (Polygram SIL G/UV254. 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 28. példa Racém transz l-benzoil-12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indo!o[2,3-a]kinolízin 0,084 g (0,000244 mól) a 27. példa szerint előállított 3-benzoil-l -[2-(3-indolil)-etil]-2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-piridin 0,185 ml (0,00122 mól) 6,6 mólos sósavas vízmentes dioxánt adunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után az oldatot bepároljuk, a maradékhoz 10 ml diklór-metánt és 10 ml vizet adunk, majd nátriumkarbonáttal lúgosítjuk. Elválasztás után a vizes oldatot 5 ml dildór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot bepároljuk. A maradékot 12 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú dklohexánnal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,045 g (54%), beszilárduló olaj, Rf: 0,45 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény). 29. példa Racém-benzofl-5-klór-valeriánsav-etil-észter 4 80 g (0,025 mól) etil-benzoil-acctáthoz 25,0 ml (0,025 mól) 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónlum-fluorld oldatot adunk, majd 30 perc múlva 6,10 (0,03 mól) 1,3-jód-klór-propánhoz öntjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. 100 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
