194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 vízmentes éter hozzáadására kiváló anyagot szűrjük, kétszer vízmentes éterrel jól kimossuk, majd az egyesített éteres oldatot bepároljuk. A maradékot vákuumban rövid Vigreux kolonnán át desztillálva kapjuk a terméket, melyet kívánt esetben szilikagélen 5% etil-acetát tartalmú toluollal kromatografálva tovább tisztíthatunk. Termelés: 1,89 g (28%), fp.: 142-145°C 0,2 Hginm-en, Rf: 0,33 (Polygram SIL G/UV254, 5% etil-acetát tartalmú toluol), n2^: 1,5260. 30. példa 2-fenil-l-[2-(3-indolil)-etil]-l,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-etil-észter 0,229 g (0,00085 mól) a 29. példa szerint előállított racém 2-benzoil-5-klór-valeriánsav-etil-észter 5 ml klór-benzolos oldatához 0,273 g (0,0017 mól) triptamint adunk és az elegyet 150°C hőmérsékletű olajfürdőben 5 órán át keverés közben forraljuk, miközben a keletkező vizet a klór-benzollal lassan desztillálni hagyjuk. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot 40°C hőmérsékletű fürdőből rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva nyerjük a terméket. Termelés: 0,167 g (52%), beszilárduló olaj, Rf: 0,42 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 31. példa Racém 12b -fenil-1,2 3 ,4,6,7,12,12b-oktahldro-indolo[2,3-a]kinolizln-l-karbonsav-etil-észter 0,107 g (0,000286 mól) a 30. példa szerint előállított 2-fenil-l [2-(3-indolil)-etil]-l ,4,5,6,-tetrahidro-nikotinsav-etil-észter 1,5 ml vízmentes etanol és 1,5 ml vízmentes dioxános oldatához 0,225 ml (0,0015 mól) 6,6 mólos sósavas vízmentes dioxánt adunk és az oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után az oldatot bepátoljuk a maradékhoz 15 ml étert és 5 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatot adunk és jól összerázzuk. Elválasztás után a vizes oldatot kétszer 10 ml éterrel mossuk, majd az egyesített éteres oldatot 5 ml 10%-os nátrium-karbonát oldattal, majd kétszer 5 ml vízzel mossuk, szilárd, vízmentes magnázium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063- 0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal kromatografálva kapjuk a célvegyületet. Termelés: 0,027 g (25%), áÜásra bekristályosodó olaj, op.: 140-146*C, Rf: 0,74 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény). 32. példa l-[2<5-Hidroxl-indol-3-Ü)etU]-2-metil-l,4,5,6- -tetrahidro-nikotlnsav-etil-észter 2,73 g (0,0132 mól) racém 2-(3-klór-propil> -acetecetsav-etil-észter 15 ml klór-benzolos oldatához 233 g (0,0132 mól) 5-hidroxi-triptamint és 2,19 ml (0,0158 mól) kálium-hidroxidon szárított trietfl-amint adunk, majd az elegyet 3 órán át 150°C- on melegítjük hagyva a klór-benzolt lassan kidesztil- Jálnl. Lehűlés után a kivált tríetil-amin-hldrokloridot kiszűrjük, a szürletet rotációs bepárlón szárazra pároljuk és a nyersterméket szllikagélen (200 g Geduran Si 60; szemcsemétet: 0,063-0,200 mm) oszlopkromatográfiás módszerrel 30% dietil-amin tartalmú toluollal tisztítjuk. Termelés: 2,2 g (43%), barna olaj, Rf 0,44 (Polygram SIL G/UV254, 30% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 33. példa Racém transz 9-hídroxl-12b-metil-1,2 3,4,6,7,12,12b--oktahidro-lndolo[2,3 -aj-klnolizin-1 -karbonsav-etil-észter 0,037 g (0,000113 mól) a 32. példa szerint előállított l-[2-(5-hidroxi-indol-3-il)-etil]-2-metil-l ,4,5,6- -tetrahidro-nUcotinsav-etil-észtert 1,16 ml 1 : 1 vizes sósavban oldunk és 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízzel háromszorosára hígítjuk, 0,1 g borkősavat és 0,5 g nátrium-karbonátot adunk hozzá (pH 10), majd kloroformmal extraháljuk. Szilárd vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után rotációs bepárlón szárazra pároljuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen (2 g Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063- 0,200 mm) 20% dietil-amin tartalmú toluollal tisztítjuk. Termelés: 0,009 g (243%) sárga olaj, Rf: 0,47 (Polygram SIL G/UV254, 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 34. nélda Racém transz 9-klór-l 26metil-1,23.4,6,7,12,12b--oktahidro-indolo[2,3-a]klnolizin-l-karbonsav-etil-észter 6,24 g (0,02 mól) racém transz 12b-metil-l,23,4, 6, 7, ' ,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin-1 -karbonsav-etil-észtert 0,025 g jód jelenlétében 15 ml szulfonil-kloridban 30 percen át visszafolyó hűtő alatt forraltunk. Ezután a szulfonil-klorid feleslegét rotációs bepárlón eltávolítottuk, majd a maradékot felvettük kloroformban és mostuk vízzel. Szilárd vízmentes magnéziumszulfáton történő szárítás után az oldószert rotációs bepárlón eltávolítottuk és a nyersterméket szilikagélen (400 g Geduran Si 60; szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal tisztítottuk. Termelés: 2,2 g (31,7%), bekristályosodó olaj, op.: 123-124°C, Rf: 0,46 (Polygram SIL G/UV754, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény). 35. példa 1 -[2-(-l -benzil-indol-3 -il]-etil]-metil-1,4,5,6-tetrahidro-nikotin sav-e tÜ-észter 4,14 g (0,02 mól) racém 2-(4-klór-propil)-acetecetsav-etU-észter 20 ml klór-benzolos oldatához 5,0 g (0,02 mól) N-benzil-triptamint és 332 ml (0,024 mól) kálium-hidroxidon szárított trietilamint adunk, majd az elegyet három órán át 150°C- on melegítjük, hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. Lehűlés után a kivált trietil-amin-hldrokloridot kiszűrjük, a szürletet rotációs bepárlón szárazra pároljuk és a nyersterméket szilikagélen (200 g Geduran SÍ 60; szemcseméret: 0,063-0,200 mm) oszlopkromatográfiás módszerrel 10% dietil-amin tartalmú toluollal tisztítjuk. Termelés: 60 g (74,5%), sárga olaj, Rf: 0,71 • (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
