194218. lajstromszámú szabadalom • Uj eljárás benzotiazin-karboxamidok előállítására
1 194 218 2 megkönnyíti a hőfok szabályozását és az R1 -OH általános képietű alkohol melléktermék eltávolítását. A találmány szerinti eljárás első lépésében a (IV) általános képietű, szilárd halmazállapotú közbenső termék képződése olyan tisztítási módszert nyújt, amelyre a korábbi, ismert eljárásnál - amelynél'! (II) általános képietű észtert és ZNH2 általános képietű amint egy lépésben reagáltatják - nem volt mód. így aránylag szennyezett (II) és ZNH2 általános képietű kiindulási anyagok használhatók a találmány szerinti eljárásban és az új, (IV) általános képietű közbülső termék az (I) általános képietű gyulladásgátló anyaggá történő átalakítása előtt tisztítható. A találmány szerinti eljárás egy további előnye, hogy a kívánt (I) általános képietű vegyület jobb kitermeléssel és gazdaságosabban állítható elő, mint a legkedvezőbb eddig ismert eljárással, vagyis a fentebb említett, 3 591 584. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, amelynek során a benzotiazin-3-karboxamidokat a megfelelő 3-karbonsavészterből és ZNH2 általános képietű — ahol Z jelentése a fenti — aminból állítják elő. Az eddig ismert eljárásnál abban az esetben, ha a reagensek össz-koncentrációja meghaladja a 3 g/100 ml oldószert, a reakcióelegy aránylag nagy mennyiségű bomlásterméket és színezőanyagot tartalmaz, ami megnehezíti a kívánt (I) általános képietű termék izolálását, és szennyezett terméket kapunk, amely további, költséges tisztítási lépések nélkül nem alkalmas gyógyszerészeti felhasználásra. A jelen eljárás azonban úgy valósítható meg, hogy a b) lépésben a koncentráció 6-8 g/100 ml oldószerre vagy ennél nagyobb értékre növelhető anélkül, hogy a kitermelés csökkenne vagy a termék tisztasága romlana. Ez azáltal érhető el, hogy az új, (IV) általános képietű, a) lépésben kapott közbenső terméket izoláljuk, és részletekben adjuk a b) lépésben használt oldószerelegyhez. Ezáltal az Rl -OH általános képietű alkoholt eltávolítjuk és az (I) általános képietű terméket nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban nyerjük. Még további előnye az eljárásnak, hogy az anyalugok ismételten visszavihetők a következő sarzsba. Az anyalűg ismételt visszaforgatása útján is nagy kitermelést és tisztasági fokot érünk el, ily módon elkerüljük az anyalúgban visszamaradó termék okozta veszteségeket. Ezzel szemben, ha az eddig ismert eljárásnál forgatjuk vissza az anyalúgot, akkor a szenynyezések annyira feldúsulnak néhányszor! anyalúgvisszaforgatás után, hogy a kívánt termék egyáltalában nem vagy csak nagy nehézségek árán izolálható a reakcióelegy bői. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. példa Ismert eljárás piroxikam előállítására (C. reakcióegyenlet) Hőmérővel ellátott, desztilláló kolonnával, hűtővel és keverővei ellátott 5-literes lombikba nitrogén atmoszféra alatt 3300 ml xilol-eiegyet, 80 g (0,297 mol) metil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxilát-1,1-dioxidot, 32 g (0,340 mol) 2-amino-piridint és 8 g aktívszenet (az I.C.I. America, Inc., Darco G-60 vagy Darco KBB védjegyezett kereskedelmi terméke) töltünk. A reakcióelegyet 28 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt (körülbelül 140°C) mialatt az első 8 órában a metanolt és xilolt körülbelül 25 ml/óra sebességgel, majd a további, visszafolyatás közbeni forralás! idő alatt 5-10 ml/óra sebességgel lassan ledesztilláljuk és friss xilol hozzáadásával a reakcióelegy térfogatát körülbeül 3500 ml-en tartjuk. 28 óra eltelte után a reakcióelegyet kissé (körülbelül 100°C-ra) lehűtjük és a szénről leszűrjük. A szén szűrőpogácsát 100 ml forró xilollal mossuk, a szürletet és mosófolyadékot nitrogén atmoszféra alatt, gyors keverés közben, lassan 25-50 °C-ra hűtjük. A keverést egy órán át tovább folytatjuk a kristályosítás teljessé tétele érdekében. A kristályokat szűrjük, az anyalúgot körülbelül 1500 mire besűrítjük, nitrogén atmoszférában 0— 5°C-ra hütjük, leszűrjük és a szűrőpogácsát 100 ml hideg xilollal mossuk, majd a kristályos anyagot vákuumban, 60°C alatti hőmérsékleten, több órán át szárítjuk. Kitermelés: 76,7-84,6 g (az elméletinek 78- 86%-a). 24,4 g termékhez 1 liter oldószert használunk ily módon fel. A. termék tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzés szerint 98,3% állófázis; 30 cm hosszú, 3,9 mm külső átmérőjű csőben oktadecil-triklór-szilán aszilikagél hordozón, a mozgó fázis: 3-as pH-értékű citromsav-oldat puffer és metanol 55 : 45 téTfogatarányú elegye, áramlási sebesség: 1,2 ml/perc 8,6 . 103 kPa nyomáson, 22°C hőmérsékleten, defektor: 254 n-es ultraibolya fény elnyelésének elvén működő. A piroxikam retenciós ideje 11,5 perc. 2. példa Javított eljárás piroxikam előállítására A. 1 literes, nitrogénnel kiöblített lombikba 300 ml xilol-elegyet, 120 g )0,446 mól) metil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxilát-l ,1- -dioxidot és 48 g (0,510 mol) 2-amino-piridint töltünk. A reakcióelegyet 90°C-ra melegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten gyorsan keverjük és nitrogén atmoszféra alatt lehűlni hagyjuk. Az elegy egy mintájából kipreparált (VI) képietű közbenső termék olvadáspontja DSC-módszerrel (differential scanning calorimetry) mérve 132,9°C. 5 literes lombikba bemért 3300 ml xilolhoz 12 g aktív széniét (Darco G-60) adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt a xilolt és vizet egy szeparátor-dekanterben gyűjtük. Ehhez az elegyhez hozzáadjuk a (IV) képietű intermedier vegyület (R=R* =metilcsoport, Z 2-piridil-csoport) fenti xilolos szuszpenziójának a felét. Az élegyet forráspontra melegítjük és a metanolt, xilolt 25 ml/óra sebességgel ledesztilláljuk, miközben friss xilolt adagolunk az elegyhez, hogy a reakciótérfogatot 3500 ml-en tartsuk. 4 óra múlva hozzáadjuk a szuszpenzió maradék 1/3-át és a metanol-xilol ledesztillálását azonos sebességgel folytatjuk. Az intermedier szuszpenzió maradékát 8 és 12 óra múlva adjuk a reakcióelegyhez, és a desztillálást 25 ml/óra sebességgel 16 órán át folytatjuk, 16 óra múlva a desztillálás sebességét 12,5 ml/órára csökkentjük, és a lepárlást összesen 34 órán át végezzük. _ ____ A reakcióelegyet körülbelül 1006C-ra hűtjük, a szén eltávolítása céljából szüljük, a szén szűrőpogácsát 100 ml meleg xilollal mossuk. A szürletet nitrogénnel öblítjük, és gyors keveréssel 25-50°C- ra hűtjük. A keverést a kristályosítás teljessé tétele érdekében 1 órán át folytatjuk. A kristályokat szűrjük, az anyalúgot körülbelül 1500 ml-re sűrítjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
