194218. lajstromszámú szabadalom • Uj eljárás benzotiazin-karboxamidok előállítására
1 194 218 2 be, nitrogén alatt 0-5°C-ra hűtjük, leszűrjük, a pogácsát 100 ml hideg xilollal mossuk és a kristályos terméket vákuumban, 60°C alatti hőmérsékleten szárítjuk. A piroxikam kitermelés 121-132,8 g (az elméletinek 82-90%-a). Ilyen módon 1 liter oldószert használtunk 38,5 g termékhez. B. A fentiek szerinti eljárást ismételjük meg, de a következő módosítássá] : 600 ml xilol-elegyhez nitrogén atmoszféra alatt 160 g (0,594 mol) metil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilát-l,l-dioxidot és 60 g (0,637 mol) technikai minőségű 2-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 85-90°C-on 2 órán át melegítjük, 20-25°C-ra lehűtjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A nyert kristályos intermediert szűrjük, és 100 ml hideg xilollal mossuk. Az oldó- 8zemedves kristályok egy lemért mintáját vákuumban szárítjuk. A száraz minta olvadáspontja DSC- módszerrel mérve 132,9°C. A megszárított minta súlyából meghatározva a (IV) képletű intermedier vegyidet kitermelése 215,9 g (98%). 3300 ml xilol-elegyhez 3 g 2-amino-piridint és 8 g aktív szenet (Darco KBB) adunk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt enyhe forrásig melegítjük, miközben a xilol-víz elegyet addig desztilláljuk le, míg a rendszer vízmentessé válik. Ezután (szárazanyagra számolva) 81 g (0,223 mol) fenti, kristályos intermedier és 50 ml xilol elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a metanol-xilol elegyet 25 ml/óra sebességgel választjuk le. Minden két órában további 17 g intermediert adunk hozzá, amíg a fentiek szerint előállított 215,9 g mennyiséget fel nem használtuk. Ez körülbelül 16 órát vesz igénybe. A visszafolyató hűtő alatti, 25 ml/óra sebességű desztilládót a kezdettől számítva 20 óráig folytatjuk, ezután a reflux-sebességet 12-13 ml/órára csökkentjük. Xilol hozzáadásával a reakcióelegy térfogatát 3,3 és 3,7 liter között tartjuk, 34 órás teljes reakcióidő után a reakcióelegyet lehűtjük, és a terméket az A) példában leírt módon izoláljuk. 165,3 g (98%) piroxikamot kapunk. Az oldószerfelhasználás 1 liter/50 g termék. A termék tisztasága HPLC elemzés szerint mindkét módszer esetén 99,8%, retendós ideje 11,5 perc. 3. példa Az ismert és javított piroxikam előállítási eljárások összehasonlítása az anyalugok visszaforgatása esetén. Az ismert (1. példa szerinti) és a javított (2. Eélda szerinti) eljárást 4-4-szer úgy ismételjük meg, ogy az előző sarzs anyalúgját a 2., 3. és 4. sarzsba visszaforgatjuk. Az eredményeket az alábbi táblázatban összegezzük: Sarzs 1. 2. 3. 4. A sarzs átlaga % kitermelés ismert eljárás visszaforgatásával 81 90 93 nincs 66 % kitermelés javított eljárás visszaforgatásával 83 87 96 93 90 E visszaforgatási kísérletben az Ismert eljárás alkalmazása esetén valamennyi sarzs terméke erősebben színezett, mint a javított eljárás alkalmazása esetén nyert sarzsok termékéé, és az egymást követő sarzsok termékének színintenzitása egyre nő. g Az ismert eljárás alkalmazása mellett a 4. sarasban már csak egy szirupot nyerünk, amely nem késztethető kristályosodásra. A javított eljárással ezzel szemben- a 4. sarzsban 93%os kitermelést kapunk. A kísérletet itt befejeztük, mert az ismert módszerrel már nem kaptunk terméket. A javított eljárás al-1 0 kalmazása során a 4. sarzs anyalúgja még mindig átlátszó volt, és feltételezzük, hogy jó eredménnyel használható fel további sarasokban. A visszaforgatással kapott termékek átlagos tisztasága HPLC elemzés szerint 99,7%, retenciós idő 11,5 perc. 15 4. példa A 2. és 3. példákban leírt módon járunk el, azonban olyan (II) általános képletű észtereket alkalmazunk, amelyeknek a képletében R1 az alábbi jelentésű: 20 R1 -CjH,-n-C3H7 -i-C3 H7 -n-C4 Hp -Í-C4H9 05 -szek-C4-H9 4‘ '' Ebben az esetben is javított kitermeléssel és oldószer-felhasználással kapjuk a termékeket. 5. példa Javított eljárás szudoxikam előállítására 2,69 g (10 mmol) metil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazln-3-karboxilát-l,l-dioxid és 50 ml xilol nitrogén alatt keverésben tartott elegyéhez 1,05 g (10,5 mmol) 2-amino-tiazolt adunk. Az elegyet 3 órán át 85-90°C-on melegítjük, szobahőmérsékletre 315 hűtjük, szűrjük, és a barnaszínű kristályos terméket vákuumban szárítjuk. (IV) általános képletű vegyületet kapunk 2,3 g mennyiségben. Kitermelés: 62,3%, olvadáspontja 131-142°C. A kristályos terméket 20 ml metilén-kloridban oldjuk, aktívszénnel színtelenítjük, majd szűrjük. A szilr- 40 letet alapos keverés közben hexánhoz öntjük, 1 óráig granuláljuk, majd szűrjük. 1,35 g fehérszínű kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140- 145°C. 30 ml xllolt és 0,5 g fenti, (IV) általános képletű kristályos 2-tiazolil intermediert (R = Rl ■ metilcso■ port) lombikba mérünk, és az elegyet 5 ml/2,5 óra sebességgel lassan desztilláljuk. Ezután 5 ml xilolt és 0,25 g intermediert adunk az elegyhez és a desztillációt az előzőek szerint kétszer megismételjük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 50 erőteljesen forraljuk 7 órán át. Ezután körülbelül 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a szudoxikam terméket (a piroxikam 2-tiazolil analógját) 65%-os kitermeléssel (590 mg) kapjuk. Az anyag olvadáspontja 245-247dC (bomlás). 55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-2-karboxamid-l,1-dloxidok előállítására — a képletben Z 2-piridil- vagy 2-tiazolil-csoportot jelent - egy (II) általános képletű észter - azol R} 1-4 szénatomos alkil cső portot jelent - a 4
