194218. lajstromszámú szabadalom • Uj eljárás benzotiazin-karboxamidok előállítására
1 19 4 218 2 A találmány tárgya új eljárás benzotiazin-karboxamidok előállítására. A 3 S91 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kétféle szintézis-módszert ír le N•szubsztituált benzotiazin-karboxamid gyulladásgátló szerek szintézisére. Az egyik módszert olyan karboxamidok előállítására használják, amelyekben az N szubsztituens nem heterociklusos csoport. Ez a módszer abban áll, hogy valamely R3NCO általános képletű szerves izocianátot - ahol Rj jelentése áltól-, fenil- vagy naftalincsoport - 4-oxo-(vagy 2- -oxo-)-l,2-benzotiazinnal reagáltatnak például valamely (V) általános képletű vegyületté vagy a megfelelő 3-oxo-4-karboxamiddá. Egy másik módszer előnyösen használható az olyan amidok előállítására, amelyeknek N-szubsztituense heterociklusos csoport. Ez az eljárás abban áll, hogy a kívánt benzotiazin-karboxamid előállítása céljából megfelelő karbonsavésztert olyan R2NH2 általános képletű aminnal reagáltatnak, amelyben R2 jelentése heterociklusos csoport (A. reakcióegyenlet). A 3 891 637 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan eljárást ír le, amellyel a (VII) általános képletű N-heterociklusos amidok a megfelelő N-fenil-amidókból amidálással állíthatók elő. A 3 853 862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet a (VII) általános képletű 4-oxo-1,2-benzotiazin-3-karboxamidok előállítására, amely abban áll, hogy (III) általános képletű benzoszulfonil-glicin-amidokat fém-hidridek jelenlétében ciklizálnak (B. reakcióegyenlet). Az 1981. szeptember 15-én közzétett, 4 289 879 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás módszert ír le piroxikam (4-hidroxi-2-metil-N-[2- -piridil]-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid) előállítására a megfelelő 3-(2-metoxi-etil)-észterbőí. Azt tapasztaltuk, hogy az ismert eljárásoknál előnyösebben állíthatók elő a benzotiazin-karboxamid-származékok bizonyos új közbülső termékeken keresztül. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képle tű 3,4-dihidro- 2H-1,2-benzotiazin-2-karboxamid-l,l-dioxidok előállítására - a képletben Z 2- -piridil- vagy 2-tiazolil-csoportot jelent - vagy (II) általános képletű észter - ahol R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében, ekvimoláris mennyiségű (III) általános képletű aminnal történő reagáltatásával — a képletben Z a fenti jelentésű -, oly módon, hogy a reagáltatást 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a kapott, (IV) általános képletű közbülső terméket — a képletben R1 a fenti jelentésű és Z1 a -C=N- csoporttal Z heterociklusos csoportot alkot, ahol Z 2-piridilvagy 2-tiazolil-csoport - a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében az oldószer forráspontján melegítjük, majd lehűtjük. A találmány szerinti eljárásban a (IV) általános képletű közbenső termék izolálása lehetőséget ad egy további tisztításra, amire az ismert eljárásoknál nincs mód. Ily módon a találmány szerinti eljárásnál kisebb tisztasági fokú kiindulási anyagok használhatók, minthogy azokat a (IV) általános képletű közbenső termék izolálása után tisztítjuk. Ez jelentős előny, mert szennyezett ZNH2 általános képletű amin használható az (I) általános képletű gyulladásgátló anyag tisztaságának csökkenése nélkül. Ismeri továbbá a szakmában, hogy a fentiekben definiált ZNH2 általános képletű aminokat az ismert módszerekkel nehéz tisztítani-. A találmány szerint a (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 4-oxo-l,2-benzotiazin-3-karbonsavészter és a megfelelő ZNH2 általános képletű amin - ahol Z jelentése a fentebb megadott — körülbelül ekvimoláris mennyiségét reagáltatjuk egymással. A reakciót közömbös szerves oldószer jelenlétében, 0°C és 110°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő maximálisan 24 óra. Előnyösen 20°C-tól 90°C-ig teijedő reakcióhőmérsékleten dolgozunk. Ezen a hőfokon a reakció általában néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt, például 15 perctől 4 óráig terjedő idő alatt végbemegy. A (IV) általános képletű vegyületet ezután kívánt esetben például a reakcióelegy szobahőmérsékletre vagy az alatti hőmérsékletre való hűtésével, a kicsapódott szilárd anyag szűrésével és szárításával izoláljuk. A reakció szempontjából közömbös szerves oldószer alatt olyan oldószert értünk, amely sem a kiindulási anyagokkal, sem a reakció termékeivel a reakció körülményei között számottevően nem reagál és a reakcióhőmérsékleten vagy az alatti hőfokon a kiindulási anyagokat legalább számottevő mértékben oldja. Ezen túlmenően olyannak keli lennie, hogy abból a kívánt termék szakember számára ismert módon kinyerhető legyen. A kívánt (1) általános képletű vegyületek előállításánál használható iners szerves oldószerek például a szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilolok, etil-benzol, tetralin vagy dekalin; halogénezett szénhidrogének, mint kloroform, diklór-metán, diklór-etán, etií-bromid vagy etilén-dibromid; ketonok, mint aceton vagy metil-etil-keton; éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán, 2,3-dimetoxi-etán vagy di-(etilén-glikol>dimetil-éter; dialtól-amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy N-metil-2-pirrolÍ- dinon; dimetil-szulfoxid vagy acetonitril. Különösen előnyösek azok az említett oldószerek, amelyeknek forráspontja légköri nyomáson legalább olyan magas, mint az alkalmazott reakcióhőmérséklet. Gazdasági és hatékonysági szempontból különösen előnyös kereskedelmi xilol-elegy használata. A kapott (IV) általános képletű vegyület melegítését szintén a fentiekben említett, különösen előnyösen használható közömbös szerves oldószerek egyikében hajtjuk végre, de megnövelt hőmérsékleten, hogy a reakcióban keletkező alkoholt eltávolítsuk. Ezt a reakciót előnyösen körülbelül 120°C- tól 200°C-ig terjedő hőmérsékleten, különösen előnyösen körülbelül 135°C és 145°C közötti hőmérsékleten végezzük. A közömbös szerves oldószerek ugyanazok, amelyek a (IV) általános képletű közbülső termékek előállításakor alkalmazhatók, azoknak az oldószereknek a kivételével, amelyek az előnyösen alkalmazható reakcióhőmérséklet-tartománynál lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten forrnak, és ezért használatuk nagynyomású berendezést igényelne. Különösen előnyös oldószer ehhez a reakcióhoz a toluol, xilolok, etil-benzol, tetralin és dekalin; gazdasági és hatékonysági okok miatt a legelőnyösebb a xilolelegy használata. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a xilolelegynek az is előnye, hogy forráspontja a különösen előnyös reakclóhőmérséklet-tartományba esik, ami 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 2
