194217. lajstromszámú szabadalom • Eljáráss gyógyászatilag elfogadható hordozóra lecsapott bázikus piroxicam-sók előállítására
1 194.217 2 A találmány tárgya eljárás bázikus piroxicam-sót és gyógyászatüag elfogadható szilárd hordozót tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására. A piroxicam, amely kémiailag 4-hidroxi-2-metü-N-(2-piridil>2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1- -dioxid, egy nem-szteroid gyulladásgátló, amelyet egyre növekvő mértékben használnak a humán gyógyászatban rheumatoid arthritis kezelésére. Erre a célra általában orálisan adagolják, olyan kapszulák alakjában, amelyek a vegyületet (amely vízben csak kis mértékben oldódik) és gyógyászatüag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A piroxicam azonban fájdalomcsülapító hatást is mutat és üyen célra előnyös a vízoldható só alakjában való beadás, hogy megkönnyítse a gyors biológiai abszorpciót. A találmány feladata eljárás kidolgozása vízoldható, bázikus piroxicam-sót tartalmazó gyógyászati készítmény előáüítására. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmény a piroxicam vízoldható, bázikus sóját és gyógyászatüag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A sót in situ áüítjuk elő a készítmény formálásával egyidejűleg. Az így előáüított sókat tartalmazó adagolási egységek orális beadás után gyorsan szétesnek, gyorsan feloldódnak és gyorsan abszorbeálódnak. A találmány szerinti eljárás előnye a piroxicam-sók adagolási egységének az ismert előállítási eljárásokkal való előállításához képest az, hogy nincs szükség a só elkülönítésére, tisztítására, ezáltal elkerülhetők a só elkülönítésekor feüépő anyagveszteségek és költségek. Piroxicam-sók előállítását ismerteti a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 66 459 számon nyüvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés. • A találmány tehát eljárást nyújt gyógyászatüag elfogadható szüárd hordozó és bázikus piroxicamsót tartalmazó gyógyászati készítmény előáüítására, ahol a bázikus piroxicam-só, nátrium-, etanol-aminvagy dietanol-amin-só, és a találmány értelmében úgy járunk el, hogy a piroxicamot oldószerben, azaz vízben, 1-4 szénatomos alkanolban vagy azok keverékében, 10°C és 40°C közötti hőmérsékleten bázikus reagenssel, azaz nátrium-hidroxiddal, trinátrium-foszfáttal, etanol-aminnal vagy dietanol-aminnal és gyógyászatüag elfogadható szüárd hordozóanyaggal egyesítünk, a piroxicamot és a bázikus reagenst lényegében ekvimoláris arányban érintkeztetjük egymással, a hordozóanyag és a piroxicam tömegaránya 5 :1 és 30 :1 közötti és az oldószer és a hordozóanyag tömegaránya 1 :1 és 1 :5 közötti, azzal a feltétellel, hogy ha a bázikus reagens trinátrium-foszfát, az oldószeren legalább 90 tömeg% vizet keü tartalmaznia, majd az első lépésben kapott terméket granuláljuk és az oldószert eltávolítjuk. Erre a célra alkalmas gyógyászatüag elfogadható hordozóanyag a mikrokristályos ceüulóz és laktóz, adott esetben nátrium-citráttal keverve. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor a hordozóanyag és a piroxicam előnyös aránya 10 : 1 és 25 : 1 közötti, míg az oldószer és a hordozóanyag előnyös aránya 1 :1,2 és 1 :3 közötti. A találmány szerinti eljárással az (I) képletű piroxicam sóit áüítjuk elő és ahol az eljárás első lépésében a piroxicamra utalunk, mind a vízmentes piroxicamot, mind annak különböző, nem mérgező szolvátjait értjük alatta. A találmány szerinti eljárás első lépése során piroxicamot, a bázist, a hordozóanyagot és az oldószert bármilyen módon vagy sorrendben egyesíthetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy a piroxicamot összekeverjük a hordozóanyaggal és ezt a keveréket adjuk ^keverés közben hozzá a bázisnak az oldószerrel elkészített oldatához. Egy másik lehetséges mód szerint a piroxicam-só oldatát úgy áüítjuk elő, hogy az oldószerhez hozzáadjuk mind a piroxicamot, mind a bázist, és a piroxicam-só oldatát használjuk fel a hordozóanyag benedvesítésére. Egy további módszer szerint - ezt a módszert különösen akkor alkalmazzuk, ha folyékony bázist használunk - először összekeverjük a piroxicamot és a hordozóanyagot, ezután hozzáadjuk a folyékony bázist, végül az így kapott keveréket megnedvesítjük az oldószerrel. A találmány szerinti eljárás első lépésében az oldószer víz, 1-4 szénatomos alkand vagy azok keveréke lehet. Ha azonban keverékeket alkalmazunk, előnyös a homogén keverék használata. Ezenkívül, ha bázikus reagensként trinátrium-foszfátot alkalmazunk, az oldószernek legalább 90 tömeg% vizet keü tartalmaznia. Az eljárás első lépésében általában különböző szokásos keverő technikákat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás során gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagként számos üyen hordozóanyagot alkalmazhatunk. A gyógyászatüag elfogadható hordozóanyaggal szemben támasztott fő követelmény az, hogy szüárd legyen, ne lépjen káros kölcsönhatásba sem a piroxicammal, sem az első lépésben alkalmazott oldószerrel és a később kezelendő személyre nézve ne legyen mérgező. Ilyen hordozóanyag például a mikrokristályos ceüulóz, laktóz, kalcium-szulfát és dikalcium-foszfát, valamint azok keverékei. Különösen előnyös a mikrokristályos ceüulóz, még különösebben az étkezési célra alkalmas, mikrokristályos, részben depoUmerizált ceüulóz, amelyet a 2 978 446 számú amerikai egyesült államokbeU szabadalmi leírásban ismerteit módon, növényi ceüulóz ásványi savval végzett kezelésével áüítanak elő. Kívánt esetben a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag egy részét bizonyos pufferek, így például nátrium-citrát alkothatja. A puffer általában olyan súlymennyiségben lehet jelen, amely azonos vagy kevesebb, mint a többi alkotórész mennyisége. Kis mennyiségben, például a hordozóanyag összmennyiségére számítva 10 tömegé vagy annál kisebb mennyiségben kívánt esetben más alkotórészek, így diszpergálószerek (például keményítő és alginsav), kötőanyagok (például poUvinü-pirroüdon, szacharóz, zselatin és akácmézga) és kenőanyagok (például talkum, magnéziumsztearát és nátrium-lauiü-szulfát) is jelen lehetnek. A találmány szerinti eljárás első lépésében a piroxicamot és a bázikus reagenst általában ekvimoláris mennyiségben hozzuk érintkezésbe egymással; azonban bármelyik komponenst kis fölöslegben is (például 5 mól%) alkalmazhatjuk. Nagyobb fölösleg alkalmazása egyik vegyület esetében sem kívánatos. Az első lépésben a piroxicam és a gyógyászatüag elfogadható hordozóanyag arányát ületően azt mondhatjuk, hogy a hordozóanyag és a piroxicam tömegaránya általában 5 : 1 és 30 : 1 közötti, előnyösen ÍQ : 1 és 25 :1 közötti. Hasonlóképpen az oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
