194217. lajstromszámú szabadalom • Eljáráss gyógyászatilag elfogadható hordozóra lecsapott bázikus piroxicam-sók előállítására
1 194.217 2 szer és a hordozóanyag tömegaránya általában 1 : 1 és 1 : 5 közötti, előnyösen 1 : 1,2 és 1 : 3 közötti. A találmány szerinti eljárás második lépésében az első lépés termékét granuláljuk. A „granulálás kifejezés a gyógyászati készítmények előállításakor általánosan alkalmazott, szokásos technikát jelenti. Ez lényegében olyan eljárás, amelynek során az első lépésben kapott anyag részecskéit agglomerátumokká növesztjük össze. Az első lépésben kapott anyag kis részecskéit nagyobb részecskékké, agglomerátumokká alakítjuk, ezek sűrűbbek, alakjuk szférikusabb és méretük általában egységesebb. A granulálási a szokásos módon végezzük, lényegében úgy, hogy az első lépés termékét addig keverjük vagy gyúrjuk, amíg a kívánt mértékű összenövés végbe nem megy. A granulálás termékének a részecskemérete általában 125-400 pari. A találmány szerinti eljárás záró lépésében eltávolítjuk az első lépésben beadagolt oldószert. Ezt a szokásos módon végezzük. Eljárhatunk például úgy, hogy a granulálás termékét egyszerűen levegő vagy valamilyen közömbös gáz, így például nitrogén vagy argon hatásának tesszük ki 50%-nál alacsonyabb relatív páratartalom mellett, 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten, 0,013 és 100 kPa közötti nyomáson. Az előnyös szárítási hőmérséklet azonban 50°C körüli és általában előnyös, ha a szárítást atmoszférikus nyomás körüli nyomáson végezzük. Az utóbbi körülmények között a szárítási idő néhány óra, például 2—20 óra. Mindegyik esetben a szárítást abbahagyjuk, amikor a termék oldószerkoncentrációja körülbelül 0,1%-ra vagy annál alacsonyabb értékre csökkent. A találmány szerinti eljárással előállított terméket közvetlenül felhasználhatjuk gyógyászati készítmény-ként. Általában azonban a terméket orális beadásra alkalmas tablettákká alakítjuk. Az utóbbi célra a terméket általában további gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagmennyiséggel, például mikrokristályos cellulózzal, laktózzal vagy dikalcium-foszfáttal egyesítjük. Különböző szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, így burgonya- vagy tápióka-keményítőt és kötőanyagokat, így poUvinil-Íűrrolidont, szacharózt, zselatint vagy akácmézgát s beadagolhatunk. A készítményhez ezenkívül általában csusztatószereket, így magnézium-sztearátot és/vagy nátrium-lauril-szulfátot is adhatunk, összekeverés után a végső kompozíciót a szokásos módon tablettákká sajtoljuk. Az így előállított tabletták általában 5-30 mg szabad sav alakjában levő piroxicamnak megfelelő mennyiségű piroxicam-sót tartalmaznak. Ezeket általában orálisan adjuk be naponta egy alkalommal rheumatoid arthritis kezelése céljából. Ezek a tabletták azonban — amint a fentiekben már kifejtettük - különösen alkalmasak fájdalomcsillapításra, minthogy orális beadás után gyorsan szétesnek, feloldódnak és abszorbeálódnak. Ez nem volt előre várható, szakember ugyanis azt feltételezhette, hogy a só olyan erősen abszorbeálódik a képződéskor jelenlevő hordozóanyagra, hogy csak nehezen lesz oldatba vihető. Kísérleteink azonban azt mutatják, hogy ennek éppen az ellenkezője az igaz. A mellékelt ábrán feltüntettük négy különböző, azonos hatőanyagtartal,mú piroxicam készítmény oldékonyságát. Az a) görbe a kereskedelemben kapható, piroxicamot tartalmazó kapszulából, a b) görbe a laktózra lecsapott piroxicam tablettából, a c) görbe a mikrokristályos cellulózra lecsapott piroxicam tablettából és a d) görbe a jelen bejelentés 1-2. példája szerinti módon előállított piroxicam-sót tartalmazó tablettából mesterséges gyomornedvben az idő függvényében kioldódó hatóanyag százalékos mennyiségét mutatja. Látható, hogy a leggyorsabban és legjobban a találmány szerinti készítményből oldódik ki a hatóanyag. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban a sóképződés gyakorlatilag 100%-os. 1. példa Mikrokristályos cellulózt és piroxicam-nátriumsót tartalmazó készítmény 10.0 g piroxicamot és 100,0 g mikrokristályos cellulózt (Avicel pH 101) összekeverünk, majd keverés közben hozzáadjuk 1,20 g nátrium-hidroxid 80 g etanollal készített oldatát. A keveréket granuláljuk, majd az oldószert eltávolítjuk oly módon, hogy a granulátumot 16 órán át atmoszférikus nyomáson 50°C hőmérsékleten melegítjük. A címben szereplő kompozíciót kapjuk. 2. példa Piroxicam-nátrium tabletták Az 1. példa termékét 0,25 mm lyukbőségű szitán átjuttatjuk, összekeverjük, majd 38,0 g mikrokristályos cellulózzal (Avicel pH 101) és 58,72 g előzőleg zselatinozott gabonakemónyítővel (Starch 1500) egyesítjük. A terméket összekeverjük, 0,35 mm lyukbőségű szitán átjuttatjuk és újra összekeverjük. Ezután hozzáadunk 2,08 g 9 : 1 súlyarányú magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát keveréket és 5 percen át keverjük. Végül a szokásos tablettázó berendezésen 2000 tablettát készítünk belőle. 3. példa Mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot és piroxicam-nátriumsót tartalmazó készítmény 5.0 g piroxicamot, 50,0 g mikrokristályos cellulózt és 50 g nátrium-citrátot összekeverünk és 0,35 mm lyukbőségű szitán átjuttatjuk. A keletkező porhoz hozzáadjuk 0,60 g nátrium-hidroxid 35 g etanollal készített oldatát. A keletkező keveréket granuláljuk és a terméket 4 órán át atmoszférikus nyomáson, 50°C hőmérsékleten szárítjuk. A címben szereplő kompozíciót kapjuk. 4. példa Piroxicam-nátrium tabletták A 3. példa termékét 6,0 g térhálós nátrium-karboximetil-cellulózzal (Explotab) és 37 g mikrokristályos cellulózzal (Avicel pH 101) egyesítjük és összekeverjük. Ezután hozzáadunk 1,40 g 9 :1 súlyarányú magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát keveréket és újra összekeveijük. A végső keverékből tablettázó berendezésen 1000 tablettát készítünk. 5. példa Mikrokristályos cellulózt és piroxicam-monoetanol-aminsót tartalmazó készítmény 5.0 g piroxicamot és 69,0 g mikrokristályos cellulózt (Avicel pH 103) összekeverünk és hozzáadjuk 0,92 g monoetanol-amin 40,0 g etanollal készített oldatát. A keveréket granuláljuk, majd az oldó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
