194216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridil-cikloimidát-észterek előállítására
1 194 216 2 Izomszövet preparátumokon biológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a vegyületek a kalcium ion utakra specifikus blokkoló hatást fejtenek ki. Ennek az in vitro kalcium ion csatorna blokkoló hatásnak a vizsgálata során tengerimalac hosszanti bél simaizmából készült csíkokat 37°C-os, 95% oxlgén-5% széndioxid eleggyel levegőztetett Tyrode oldatba helyeztünk és minden kísérlet kezdete előtt hagytuk 60 percig az egyensúlyi helyzetet kialakulni. Minden kísérletben kontroll maximumként carbachol kezelésre kapott egyetlen választ használtunk. Az egyes egymást követő dózisok között a szöveteket újra kiegyenlítődni hagytuk és minden 15. [»ercben Tyrode oldattal mostuk. A vizsgált vegyüet hatását úgy vizsgáltuk, hogy a carbachol beadagolása előtt 10 percre a szövetet a kalcium antagonista hatású vizsgált vegyülettel kezeltük. Minden kísérletben csak egy antagonistát és csak egy koncentrációban alkalmaztunk bármely szövetre. Az eredményeket az antagonista azon mólkoncentrációjában adtuk meg, ami az izom válaszát 50%-os mértékben inhibiálja. Mivel a kalcium antagonizmus egyben azt is jelenti általában, hogy az ér simaizom izgalmi állapotának és kontrakciójának átviteli rendszere is innibiálódik, az ilyen hatású szerek értágító hatásúak is. A találmány szerinti eljárással előállított egyes vegyületeket, például az etil-5-(4,5-dihidro-4,4-dimetÜ-2-oxazolil)-6-etil-l ,4-dihidro-2-metil-4-(3-nitro-fenil)-3-pirimidin-karboxilátot és az etü-5 -(4,5 -dihidro-2-oxazolil)-6 -etil-1,4-dih idro-2-metil-4- -{3-nitro-feníl)-3-pirimidin-karboxilátot, idegdúc blokkolt, II-érnyomás beállított patkány modellen (Deitchman és munkatársai, J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980)) vizsgáltuk meg, és azok értágítóhatást mutattak a velejáró vérnyomáscsökkentő hatással együtt. Ezen túlmenően a fenti kiválasztott, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, in vitro és in vivo laboratóriumi kísérletekben is megvizsgáltuk, hogy kimutassuk a hatóanyag szívszövet védőképességét ischaemia károsodás ellen. Ez a vizsgálat a nagyenergiájú foszfát fokozatos kiürülése és a helyileg vértelen szívizom letális sejtkárosodása közötti jól ismert összefüggést használja ki. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy ezek a kiválasztott vegyületek ischaemia ellenes hatást mutattak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények egységdózis formában az (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület hatásos, de nem toxikus mennyiségét és megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaznak. A készítményben az (I) általános képletü vegyület mennyisége 5-500 mg közötti lehet. A szakirodalomnak megfelelően az egységdózisban aktív hatóanyag mennyisége attól függ, hogy az alkalmazó anyag milyen hatásosságú és a kezelt állat milyen méretű. Az egységdózisban alkalmazott hatóanyagot általában gyógyszerészeti hordozóanyaggal kombináljuk. Ez a gyógyszerészeti hordozóanyag lehet szilárd vagy folyékony. Szilárd hordozóanyag lehet például a laktóz, a magnézium-sztearát, a szacharóz, a talkum, a sztearinsav, a zselatin, az agar-agar, a pék tin vagy az akácia gumi. A hordozóanyag vagy hlgítóanyag időkésleltető anyagot is tartalmazhat, ilyen példád a glicerfl-monosztearát vagy a gliceril-disztearát egy, magában, vagy viasszal kombinálva alkalmazva.- A gyógyszerészeti formált alakok széles köre alkalmazható. Szilárd hordozóanyagot tartalmazó formált alak lehet például tabletta, kemény kapszulába töltött forma vagy labdacs forma. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles határokon belül változhat, de általában 25 mg — 1 g közötti érték. Folyékony hordozóanyag alkalmazása esetén a formált alak lehet lágy • zselatin kapszula forma, folyékony szuszpenzió vagy steril szuszpenzió, illetve oldat parenterá- Us adagolás céljára. A szívizom rendellenességek értágítással való kezelésének eljárása során úgy járunk el, hogy az (I) általános képletü, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület hatásos, de nem toxikus mennyiségét adagoljuk belsőleg az emlősnek. Az aktív hatóanyagot előnyösen a fent leírtak szerint egységdózis formában adagoljuk. Az adagolás módja orális és/ vagy parenterális. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert módszerek alkalmazásával és megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi reakciódon állítjuk elő. Az ábrán R, R1, RJ, R*, R4, Rs, m és n jelentése fent megadott. Az (10 általános képletű vegyület előállítására alkalmazott eljárás szerint a (II) általános képletű addukt közbenső terméket és a (III) általános képletü vegyületet etanolos oldatban 18-24 óráig vissza folyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a kapott maradékot, amennyiben az szilárd anyag, átkristályosítással tisztítjuk. Amennyiben a maradék olaj, azt savaddiciós sóvá alakítjuk és ezután tisztítjuk. A könnyen végbemenő reakció a szokásos laboratóriumi vagy üzemi készülékekben megfelelő kezelési feltételek mellett végrehajtható. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással a (II) és (III) általános képletű vegyületek oldószer jelenlétében vagy anélkül való hevítésével állítjuk elő. Az alkalmazható, a reakció szempontjából inert, széles körben változó, alkalmas oldószerek lehetnek például a benzol, a toluol, a tetrahidrofurán, a dibutü-éter, a butanol, a hexanol, a metanol, a dimetoxi-etán, az etilén-glikol, stb., de nem kizárólagosan ezek alkalmazhatók. A megfelelő reakcióhőmérséklet 60°C-150°C közötti. Katalizátor vagy kondeníálószer alkalmazása nem szükséges. A (II) általános képletű közbenső tennék ciklikus imidát-észter-enaminokat alkalmasan a megfelelő szubsztituált (IV) általános képletű fém-metil-heterocikllkus vegyület és megfelelő nitril reakciójával, majd a reakcióelégy ammónium-klorid oldattal történő megbontásával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű acetÜ-cinnamát közbenső termékeket ismert Knoevenagel reakció alkalmazásával lehet előállítani. Általában megfeleld szubsztituált aldehideket és acetecetésztereket alkalmaznak a (III) általános képletű vegyületek kondenzációs reakcióval történő előállítására. Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. A leírt példákban a hőmérséklet értékeket Celsius fokokban adjuk meg és az olvadáspont értékek nem korrigáltak. A proton mágneses rezonancia (NMR) spektrumok kémiai eltolódás értékeit 5 értékben, ppm egységben, TMS, tetrametil-szilán, belső referencia standardra vonatkoztatva adjuk meg. Megadjuk a proton NMR spektrum integrál görbéje alapján az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
