194215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(azolil-metil)-3-(difluor-benziloxi)-2,3-dihidro fluorobenzo[b]tiofének előállítására
1 194215 2 mól) 2,6-dlfluor-benzfl-bromld, 25 ml 50 vegye« %-o« vizet nátrium-hidroxid oldat és 10 csepp triksprflfl-metfl-ammónium-klorid 100 nd tetrahidrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten ke- g vertetjük egy éjszakán át. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot metQén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk; az oldószert lepárolva 5-fluor-3-/2,6-difluorbenzfl-oxl-2,3-dihidro-2-/l H-imldazolfl-metQ/ -ben zo[b]tiofén-l • oxidot kapunk. 10 3,92 g (0,01 mól) 5-fluor-3-/2,6-difluor-benzfloxi/-2 ,3-dihidro-2-/1 H-lmidazolíl-metfl/-benzo[b]tiofén-1 -oxidot és 0,38 g (0,01 mól) litium-alumínlum-hldridet 100 ml tetrahidrofuiánban refluxálunk egy éjszakán át. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk ' ® és magnázibm-szulfát fölött szárítjuk; az oldószert lepárolva a cím szerinti terméket kapjuk (olvadáspontja 167-168°C). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gombaellenes hatását a 4 352 808 számú Ame- «0 rlkal Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Ismertetett halogén-szubsztituált 3-aril-2,3-dihidro-2- -imidazolíl-metfl-benzojbjtiofének hatásával hasonlítottuk össze. A vizsgált ismert vegyületek a következők' voltak: cisz-5-klór-3-/2,6-diklór-benzíloxI/-2ß-dihidro-2-/lH-l-imidazolil-metíl/-bénzo[b]tiofén (1 25 hatóanyag), cisz-6-fluor-3-/2,6-diklór-benzilox]/-2,3-dihidro-2-/lH-l-imidazolil-metil/-benzo[b]tiofén (2. hatóanyag), cisz-5 -fluor-3-/2,4-diklór-benzüoxi/-2 ,3 -dihidro-2-/1H-l-lmldazolfl-metil/-benzo[b]tiofén (3. hatóanyag), cisz-6-fluor-3-/2-klór-6 -fluor-benziloxi/-2 ß -díhidro- 30-2-(/lH-l-imidazolfl-metil/-benzo[b]tiofén (4. hatóanyag) és cisz-5 -fluor-3 -/2-klór-6-fluor-benziloxi/-2 ß -dihidro-2- ^1 H-l -imidazolil-metil/-benzo[b]tiofén (5. hatóanyag). «s A találmány szerinti eljárással előállított ható- 150 anyagok közül a következőket vizsgáltuk: cisz-5 -íluor-3 -/2,6-diflu or-ben2iloxi/2,3-dihidro-2-/ /lH-l-imidazolfl-metü/benzo[b]tiofén (6. hatóanyag), cisz-6-fluor-3-/2,6-difluor-benzÜoxi/-2,3-dihidro-2- 40 /I H-l -imidazolil-medl/-benzo[bltiofén (7. hatóanyag). dsz-5-fluor-3-/2,4-difluor-benzüoxi/-2,3-dÍhídro-2- -1 H-l -imidazolil-metfl|-benzo[b]tiofén (8. hatóanyag), és cisz-6-fluor-3-/2,4-difluor-benziloxi/-2 ß -dihidro-2- / 1H-1 -imidazolfl-metil/-benzo[b]tiofén (9. hatóanyag). 45 A (4), (5), (6) jelű vegyületek in vivo gombaellenes hatékonyságát tengeri malac dermatoflta helyi fertőzésén és hörcsög vagináüs Candida fertőzésén vizsgáltuk szokásos mikrobiológiai módszerekkel D. Loebengerg és munkatársai módszere szerint („Abstracts, Interscience Conference in Antímic- 60 robial Agents and Chemotherapy , 1982, (Abstract No. 474). Az eredményeket a l. és H. táblázatban foglaltuk össze. A I. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a- Trichophyton dermatoflta helyi fér- gc tőzés esetén tengerimalacokon a (6) hatóanyag jobb 09 hatást mutatott a (4) és. (5) jelű difluor-monoklór-vegyületekkd összehasonlítva, azaz (a) a (6) jelű hatóanyag mindkét DA-480 és D-24 törzsiéi szemben gyorsabban hatott, (b) a (6) jelű hatóanyag magas aktivitása hosszabb ideig fennmaradt,(c) ai D-480 go törzs esetében az összes állat a kezelés utáni 6. napon is negatív fertőzést mutatott és (d) a D-24 törzs esetében a kezelés után 6 nappal is több kezelt állat volt negatív. A II. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a C. albicans C-60-nal fertőzött hörcsögöknél a (6) jelű hatóanyag 0,05 t% koncentrációban hamarabb fejtett ki 100%-os hatást, és 0,0125 t%-os koncentrációban sokkal hatékonyabbnak bizonyult, mint a (4) és (5) jelű difluor-monoldór-vegyületek. A I. és II. táblázatban összefoglalt kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a (6) jelű trifluor-vegyület in vitro gombaellenes hatékonysága felülmúlta a (4) és (5) jelű ismert hatóanyagok hatását tengeri malacokon végzett Trichophyton dermatoflta és hörcsög vaginális Candida Albicans C-60 helyi fertőzése esetén. I. Táblázat A (6), (4) és (5) jelű hatóanyagok in vivo gombaellenes hatása tengeri malac helyi Trichophyton Mentagrophytes fertőzésére Hatóanyag Tenyészet (T.mentag- ' rophytes törzs) (ST T5A-486 (4) DA-480 (5) DA-480 (6) D-24 (4) D-24 Negatív eredmény, % Kezelés Kezelés alatt1 után* 75 100 70 93 40 80 30 73 Negatív átlagos napok Állatok száma Nap 5 ~~2$ 5 4,0 4 4,3 1 16.04 3 7*3 2 16,(f 2 9,0 3 16,04 1) Lényegében azonos mennyiségű (6), (4) és (5) jelű hatóanyagot alkalmaztunk helyileg 0,25 t% koncentrációban, a 10 napos kezelési idő alatt naponta kétszer. 2) 10 napos kezelés 3) kezelés után 6 nappal 4) a vizsgálat 16 nap után befejeződött n. Táblázat A (6), (4) és (5) jelű hatóanyagok in vivo gombaellenes hatása hörcsög vaginális Candida albicans C-60 fertőzésére Ható- Adag Pozitív állatok/összes állat anyag (t%) . a kezelés alatt és után1 nap —5— nap nap 8 nap Kezelés utáni 3 nap (6) .05 7/7 3/7 0/7 0/7 0/7 (4) .05 7/7 3/7 1/7. 1/7 1/7 (5) .05 7/7 7/7 3/7 1/7 0/7 (6) .0125 6/7 5/7 2/7 1/7 1/7 (4) .0125 7/7 7/7 4/7 2/7 1/7 (5) .0125 7/7 7/7 6/7 6/7 5/7 1) Lényegében azonos mennyiségű hatóanyag helyileg alkalmazva 8 napos kezdés során naponta egy alkalommal In vitro gombaellenes hatékonysági vizsgálatokat végeztünk hét Candia törzzsel (C. albicans Burke, C. albicans Collins, C. albicans Sparks, C. albicans Wisconsin, C. albicans C60, C. .troptcilisés C. steQatoidea), Eagjes-féle Minimum Essential Medium 6'
