194215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(azolil-metil)-3-(difluor-benziloxi)-2,3-dihidro fluorobenzo[b]tiofének előállítására
1 (EMEM) táptalajon a (l)-(3) és (6)-(9) hatóanyagokkal uokásoi mikrobiológiai módszerek szerint a táptalaj higftásos eljárást alkalmazva (E. H. Lennette ás munkatársai: Manual of Chemical Microbiology, American Society for Microbiology, 1980, 648- 649). Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze. m. Táblázat A (I)—(3) és (6)-(9) hatóanyagok ln vitro gombaellenes hatékonyságának legkisebb gátlás! koncentrációja mértani átlagként hét Candida törzzsel szemben Legkisebb gátlási koncentráció (mcg/ml) (1) (2) (3) (6) (7) (8) (9) Hét Candida törzs (EMEM)1 2 0.005 0.229 0.005 0.019 0.045 0.008 1) Eagles Minimum Essential Me dium, 48 órás vizsgálat A (1)—(3) és (6)—(9) jelű hatóanyagokra az in vitro vizsgálatok megadott körülményei között az Eagles-féle Minimum Essential Medium táptalaj jó következtetést szolgáltat a trifluor-vegyületeknek, így a (6) jelű hatóanyagnak jó in vivo gombaellenes hatására hörcsög vagjnális Candida fertőzése esetén jelezve azt, hogy az EMEM közegben végzett vizsgálatok meghatározóak az in vivo gombaellenes hatékonyság szempontjából. Az ismertetett vizsgálati eredmények alapján várható, hogy a (6), (8) és (9) jelű hatóanyagok in vivo gombaellenes hatékonyságnak, mint ismert analógjaik. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 2-/azolÜ-metfl/-3-/difluor-benzfl-oxi/-2,3-dihjdro-fluor-benzo[b]tlofének - a képletben Y jelentése imidazolü- vagy 1,2,4-triazolücsoport, a. fluoratomok 5- vagy 6-, illetve 2 - és 4’- vagy 6 -helyzetűek -előállítására, azzal jellemezve,hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet egy flV) általános képletű vegyülettel — a képletekben Q* és Q1 közül az egyik hidroxü-csoportot, a másik egy reaktív észtercsoportot jelent, Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk közömbös szerves oldószer és bázis jelenlétében, vagy b) egy (V) általános képletű 3-/diíluor-benzil-oxi/-2/2,4,6-trimetfl-fenü-szulfonfl-oxi-metfl/-benzo[b]tiofént egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy c) egy (II) általános képletű benzo[b]tiofén-l-oxidot - a képletben Y jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 20.) 2. Eljárás az (I) általános képletű 2-|azolil-metfl/-3- -/difluor-benzÜ-oxI/-2,3-díhldro-fluor-benzo[b]tiofének - a képletben Y jelentése imidazolü- vagy 1,2,4-trifzolÜcsoport, a> fluoratomok 5- vagy 6-, illetve 2- és 4’ vagy 6’helyzetűek -előállítására, azzal jellemezve, hogy (ül) általános képletű vegyületet - Q1 hidroxUcsoport 2- (VI) általános képletű vegyülettel - Q* halogénatom - reagáltatunk közömbös szerves oldószer és bázis jelenlétében. (Elsőbbsége: 1984. 12. 21.) 3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyidet előállítására, amelynek képletében az egyik nuoratom szubsztltuens a 6-helyzetben van, és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 20.) 4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás, az (I) általános képletű vegyület cisz-izomeijének előállítására azzal jellemezve, hogy ciszizomer kiindulási vegyületet reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 12.20.) 5. Az 1. igénypont szerinti f),t b) vagy c) eljárás cisz-2-/lH-imidazolil-metÜ/-3-/2 ,6-difluor-benzÜ-oxi/ -2,3-dihidro-5-fluor-benzoÍb]tiofén előállítására, a z - zal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.12. 20.) 6. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás cisz-2-/1 H-imidazolil-metíl/-3-/2’,4 -difluor-benzíl-oxi/-2r3- -dihidro-5-fluor-benzo[b]tiofén előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.12.20.) 7. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás cisz-2/lH-imidazolil-metil/-3-/2’,6-difluor-benzil-oxi/-— -2,3 -dttùdro-6-üuor-benzolb Jtiotén előállítására a zzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.12.20.) 8. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás cisz-2-/lH-imidazolil-metil/-3-/2 ,4 -difluor-benzÜ-oxi/-2,3-dihidro-6-fluor-benzo[b]tiofén előállítására a zzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. Elsőbbsége: 1985.12. 20.) 9. Az 1. igénypont szerinti a), b)( vagy c) eljárás cisz-2-/lH-/l,2,4-triazolfl-meta/-3/2 ,4 -difluor-benzüoxi/-2,3-dihidro-6-fluor-benzo[b]-tiofén előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 12.20.) 10. Eljárás gombaellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése és a fluoratomok helyzete az 1. igénypontban megadott — gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy higitóanyaggal és adott esetben egy vagy több segédanyaggal keveijük össze, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 20.) 11. Eljárás gombaellenes hatású gyógyszerkészítmény előáüítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése és à fluoratomok helyzete a 2. igénypontban megadott- gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal és adott esetben egy vagy több segédanyaggal keverjük össze, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.12.21.) 194 215 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 db rajz
