194215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(azolil-metil)-3-(difluor-benziloxi)-2,3-dihidro fluorobenzo[b]tiofének előállítására
1 194 215 2 5. példa Ar alábbi gyógyszerkészítmény előállítási példákban „hatóanyag alatt valamilyen találmány azerinti (I) általános képletül vegyületet, például clsz-2/.l H-lmidazolil-metfl/-3 -/2 ,6 -difluor-benzil-oxi/•2r3-dIhidro-5-fluor-benzo[b}tiofént vagy más, (I) általános képletű vegyületet értünk. a) Tabletta előállítása A következő összetételű, 125 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítjuk elő: hatóanyag 125,00 mg polietilén-glikol 6000 100,00 mg nátrium-laurü-szulfát 6,25 mg kukoricakeményítő 30,00 mg vízmentes laktóz 87,25 mg magnézium-sztearát 1,50 mg. A polietílén-glikol 6000-t 70-80°C-ra hevítjük, és belekeverjük a hatóanyagot, a nátrium-laurilszulfátot, a kukoricakeményítőt és a laktózt, majd az elegyet hagyjuk kihűlni. Megszilárdulás után malomban megőröljük, a granulált anyagot magnéziumsztearáttal keverjük össze és tablettákká préseljük. b) Kapszula-előállítása A következő összetételű, 250 mg hátóanyagtartalmú kapszulákat állítjuk elő: hatóanyag 250,00 mg vízmentes laktóz 100,00 mg kukoricakeményítő 50,00 mg mikrokristályos cellulóz 95,00 mg magnézium-sztearát 5,00 mg. A magnézium-sztearát kivételével a többi komponent megfelelő keverőben 10-15 percig keverjük, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és még 1—3 percig keverjük. A keveréket kapszulázógéppel kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük. 6. példa (±)<isz-2-/lH-imidazolil-metil/-3-/2,6 -difluor--benzil-oxi/-2,3-dihidro-5-fluor-benzo[b]tiofén előállítása 100 ml metanolban 0-5°C-on lassan feloldunk 1,85 g (0,08 mól) nátriumot, majd az oldathoz hozzáadunk 5 g (0,026 mól) 5-fluor-tioszalicflsav-metflésztert és 2,9 g (0,026 mól) klór-ecetsav-metilésztert. Az oldatot egy éjszakán át refluxáljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk; 5-fluor-20-dihidro-2-metoxi-karbonil-benzo[b]tiofén-3-ont kapunk. 4 g (0,017 mól) 5-fluor-2,3-dihidro-2-metoxI-karboníl-benzo[b]t iofén-2-ont feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 1,2 g (0,034 mól) litiuin-alumíniuin-hidridet. Az oldatot egy éjszakán át refluxáljuk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháijuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepárolva (±)-cisz- és transz-5-fluor-2,3-dihidro-2-/hidroxi-metn/-3-hidroxi-benzo[b]tiofént kapunk. 4 g (0,02 mól) (±>cisz- és transz-5 -fluor-2 ,3 -dihidro-2-/hidroxi-metil/-3-hidroxl-benzo(bJtiofén 100 ml metilén-kloriddal és 1 ml piridlnnel készített oldatához 0—5°C-on 4,37 g (0,02 mól) 2,4,6-trimetfl-fenfl-szulfonü-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 4 óra hosszat. A metllén-kloridos réteget elválasztjuk és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így (±>cisz- és transz-5 -fluor-2 ß -dihidro-3-hidroxi-2-/ (2,4,6-trfmetil-fenil-szulfonfl-oxi-metfl/-benzo[b]tiofént kapunk. 4 g (0,01 mól) (±)-cisz- és transz-5-fluor-2 3- -dihidro-3-hidroxi-2-/ (2,4,6-trimetil-fenfl-szulfon3- -oxi-metil/-benzo[b]tiofén, 2,07 g (0,01 mól) 2,6- -difluor-benzil-bromid, 50 ml 50 vegyes %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és 10 csepp trikaprüfl-metfl•ammónlum-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét egy éjszakán át refluxáljuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, és vízzel mossuk. Az oldószert lepárolva (ij-cisz-^ és _transz-5-fluor-3-/2’, 6 - difluor-benzil-oxi/-2-/ (2”, 4”, 6”-trimetil-fenil-szulfonü-oxi-metü/-benzo[b]tiofént kapunk. 4,92 g (0,01 mólj (±)-cisz-_ és transz;£-fluor-3- -/2’,6 -difluor-benzil-oxi|-2-/ (2”, 4 ', 6 -trimetil-fenil)-szulfon3-oxi-metil/-benzo[b]tiofént és 2,04 g (0,03 mól) imidazolt acetonitrüben refluxálunk egy éjszakán át. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, így a cím szerinti terméket (olvadáspontja 167— 168°C) és transz-izomeijét kapjuk. 7. példa (±)-cisz-2-/lH-imidazolil-metilf-3-/26 -difluor-benzil--oxi/‘2,3-dihidro-5-fluor-benzo[b]tiofén előállítása 4,68 g (0,03 mól) 2-merkapto-5-)luor-benzaldehidet feloldunk 50 ml tetrahidrofurlnban és az oldatot 0-5°C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,72 g (0,03 mól) nátríum-hidridet és 0°C-on keverjük 1 óra hosszat. Az elegyhez 3,91 g (0,03 mól) klór-etil-lN-imidazolt adunk és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháltak, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szántjuk. Az oldószert lepárolva 2-11 N-etíl-imidazol/-merkapto-5-fluor-benzaldehidet kapunk. 7,5 g (0,03 mól) 2-/lN-etil-imidazol/-merkapto-5-fluor-benzaldehidet és 5,2 g (0,03 mól) m-klór-perbenzoesavat 100 ml metilén-kloridban kevertetünk 1 óra hosszat. A metüén-kloridos oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 2-11 N-etü-lmidazol/-szulfínil-5-fluor-benzaldehidet kapunk. 5,32 g (0,02 mól) 2-/lN-etÜ-imidazol/-szulflnil-5-fluor-benzaldehidet feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, az oldalhoz 2,24 g (0,02 mól) káliumterc-butoxidot adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd szárazra pároljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepárolva 5-fluor-2,3-dihidro-2-/imidazolil-metfl/-3-hidroxl-benzo[b]tiofén-l -oxidot kapunk. 7,98 g (0,03 mól) 5-fluor-2,3-dihidro-2-imidazolilmetfl-3-hldroxi-benzo[b]tiofén-l-oxld, 6,21 g (0,03 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
