194215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(azolil-metil)-3-(difluor-benziloxi)-2,3-dihidro fluorobenzo[b]tiofének előállítására

1

194 215

2

nyöl dózis, 4t ez beadható egy »zerre egy részletekben. /

A találmányt a kővetkező példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.

NMR-spektrum (200 MHz-en, deutero-kloroformban,6/; 4,04 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,85 (s, 2H, széles). 5,16 (d, 1H, J«5,0), 6,93 (s. 1H, széles), 7,05 (s, 1H, széles), 7,50 (a, 1H, széles), 6,95-7/» (m*

6H).

j 1. előállítás

(*ydní2-{lH-lmidazöltl-metÜ/-3-hidroxi-2,3-<tihidro'5-fluor-benzo[li tiofén előállítása

A 4 352 808. számú USA-bell szabadalmi leírás

1. előállításában leirt eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy 7 -klór-tiokumarán-3 -on -hidroklorid helyett ekvivalens mennyiségű 6-fluor-tiokumarán4- on-hldrokloridot használunk, Így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 182-184°C.

2. előállítás

(±)-clsz-2-/ lH4midazotiUmetil/-3-hidroxi~2,3- dHűdro-6-fluor-benzo [b\tiofén előállítása

A 4 352 808. számú USA-bell szabadalmi leírás 1. előállításában leírt eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy 7-ldór-4-tlokromanon helyett ekvivalens mennyiségű 7-iluor-4-tlbkromanont használunk, Így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 165-166°C.

3. előállítás

( t)<isz-2-ll H-l,2,4-triazoIiI-metil/-3-hldroxi-2,3- -düiidro-5-fluor-bemo[b)tiofin és cisz-2 fi H-l,2,4- -triaiolil-metil/-3-hidroxi-2,3-dihidro-6-fluorbenzo[b]tiofén előállítása

2'. példa

, (±hcisz-2-/lH-l,2,4-trlazolil~metti/-3-/difluor-10 -benziloxi/-2,3-dihidro-5-fluor-benzo[b)tiofének

és (±}<isz-2/lH-l,2,4-tríazolil-metil/-3'/difhior-benzi!-oxi/-2,3-dihidro-6-fluor-benzo[b]tiofének

előállítása

1 g Az 1. példában leírt eljárást követjük azzal az el- 10 téréssel, hogy clsz-2,3-dlhldro-5-fluor-3-hidroxl-2-/lH-lmldazolll-metll/-benzo{b]tlofén helyett a 3. előállításban kapott vegyületek ekvivalens mennyiségét, 2,6-difluor-benzfl-bromld helyett pedig 2,4-difluor-benzü-bromid ekvivalens mennybégét használjuk. 20 A következő vegyületeket kapjuk:

(±>clsz-2-/l H-l ^,4-triazom-metfl/-3-/2’,4’-dlfluor-benzíl-oxl(-2,3-dihJdro-5-fluor-benzo[bjtiofén;

* (±>cisz-2-)ÍH-l ,2,4-triazom-metll/-3-/2,,4,-dlfluor-benzll-oxi/-2,3-dIhidro-6-fluor-benzo[b]tlofén; op. > 25 135°C.

A megfelelő (±)-transz-származékokat a megfelelő (l)-transz izomer kiindulási anyagokból állíthatjuk elő.

3. példa

( ±Msz-2-/l H-imidazolil-metil/-3-/difiior-benzU■oxi/-2,3-dihidro-5-fluor-benzo[6 ]tiofértek előállítása

Az 1. illetve 2. előállításában említett eljárásokat követjük, azzal az eltéréssel, hogy Imidazol helyett ekvivalens mennyiségű 1,2,4-triazolt használunk, Így a cím szerinti vegyületeket kapjuk.

1. példa >

(tfcisz-2-fl H-imidazolil-metil/-3-/2,6 -dlfluor-benziloxi/2,3-dihidro-5-fluor-benzo[b]tiofén előállítása

Ifi g (10 millimól) (±)-clsz-2 fi-dlhldro-5-fluor-3-hidroxl-2-/lH-lmldazoM-metll/-benzo[b]tiofén, 3, 10 g (15 milimól) 2,6-difluor-benziI-bromld (gyártja az Aldrich Chemical Co.), 3 csepp metfl-trikaprilll-ammónium-klorid, 25 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldat és 50 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük 1 óra hosszat. A reakcióelegyet beleöntjük 500 ml kloroform és 500 ml víz elegyébe, a kloroformos elegyet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként kloroformot alkalmazva, majd ciklohexánből átkristályosltjuk, így 2,36 g cim szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 167—168°C.

Elemanalízis a C„Ht sÖN,FsS összegképlet alapján

C(%) H (%) N (%) F(%) S(%)

szárnitott 60,63 4,02 7,44 15,14 8fi2

talált 60,73 3,99 7,17 15,08 8,55

Az 1. példa szerinti eljárást követjük, azzal az el- 35 téréssel, hogy 2,6-difluor-benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségű 2,4-difluor-benzÜ-bromidot használunk.

A következő vegyületet kapjuk: t (±>clsz-2-/l H-imidazolü-metfl/-3-/2 4’-difluor-ben- ZÜ-OXÍ/-2 fi -dihidro-5 -fluor-benzo(b jtiofén, op. 94- 40 95°C.

A megfeleld (±)-transz-származékokat a megfelelő (±)-transz izomer kiindulási anyagokból állíthatjuk elő.

45 4. példa

(±)-cisz-2-/lH-imidazotil-metil/-3-/difluor-benzil-oxi/-2,3-dihidro-6-fluor-benzo[b)tiofén előállítása

Az 1. példa szerinti eljárást követjük, azzal az elcn téréssel, hogy körülbelül 1,5 milimól 2,4-, illetve

ou 2,6-difluor-benzil-bromidot reagáltatunk körülbelül

1 milimól (±)-clsz-2-/lH-imldazolil-metIl/-3-hidroxi-2,3-dlhidro-6-iluor-benzo[b]tiofénnel, Így a következő vegyületeket kapjuk: , ,

(±)-cisz-2-/1 H-lmidazolíl-metfl/-3 -/2 ,4 -difluor-ben- 55 zÜ-oxi/-23-dihidro-6-fluor-benzo(b]tlofén; op. 105—

107°C; , ,

(±)-clsz-2-/lH-imldazoUl-metil/-3-/2 ,6 -dlfluor-benzll-oxi/-2,3-dihidro-6-fluor-benzo[b]tlofén; op.

118°C.

A megfelelő (±)-transz-származékokat a megfe- 60 lelő (±)-transz Izomer kiindulási anyagokból állítjuk elő.

4