194215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(azolil-metil)-3-(difluor-benziloxi)-2,3-dihidro fluorobenzo[b]tiofének előállítására
1 reagáltatunk. A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti. A (VI) általános képletű vegyflletet feleslegben alkalmazzuk; a reagenseket poláros oldószerben, például acetonitrflben refluxáljuk. Előnyösen olyan (V) általános képletű vegyieteket használunk, amelynek térszerkezete megegyezik a kívánt végtermékével. A kiindulási vegyieteket Ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például az (V) általános képletű vegyületet a B reakcióvázlat szerinti módon; a (IX) általános képletben Hal jelentése halogénatom, például klóratom. Az (a) reakciólépést metanolban oldott nátrium jelenlétében lehet végrehajtani. A (b) reakciólépést utium-aluminium-hldrid közömbös oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készített oldatával hajthatjuk végre. A (c) reakciólépéshez megfelelő oldószer a metflén-klorid és a piridln jelegye. A (d) reakciólépést lúgos közegben végezzük. C. Az i(I) általános képletű vegyieteket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő benzo[bjtiofén-1-oxidot redukáljuk. A redukciót végrehajthatjuk például litium-aluminium-hidriddel közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban. Kiindulási anyagként előnyösen olyan vegyflletet alkalmazunk, amelynek térszerkezete megegyezik a kívánt végtermékével. A kiindulási anyagot ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a C reakcióvázlat szerint. A (b) oxidációs lépés m-klór-perbenzoesav alkalmazására! végezhetjük. A (d) reakciólépést lúgos közegben hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületek széles spektrumú gombaellenes hatást mutatnak a szokásos, gombaellenes hatást vizsgáló tesztekben különböző emberekre és állatokra patogén gombákkal, mint például az Aspergillus, Candida, Geotrichum, Microsporum, Monosporium,*tthodotonila, Saccharomyces, Trichophyton és Torulopsls nemzetségbe tartozó gombákkal szemben. A találmány szerinti vegyületek legelőnyösebb képviselője, a cisz-2-/lH-imidazolfl-metü/-3/2 fi -difluor-benzfl-oxi/-2,3-dihidro-5- -íluor-benzo[b]tiofén minimális inhibiciós koncentrációjának (MIC) átlagértéke 15 mcg/ml Sabourand tápközegben, 48 órás tesztben, ugyanennek a vegyületben MlC-értéke Candida parapsilosis, Trichophyton rubrum és Geotrichum candidum ellen 48 óra után <0,031 mcg/ml, Saccharomyces cerevisiae és Monosporíum apiospermum ellen 48 óra után 0,125 mcg/ml és más Candida törzsek ellen 48 óra után 32,0 mcg/ml. A fentemlített vegyület MlC-átlagértéke 6 Candida törzs ellen Eagles tápközegben 48 óra után 0,36 mcg/ml. A találmány szerinti vegyieteknek helyi gombaellenes hatásuk is van, amely állatokon in vivo vizsgálatban jobbnak bizonyult a kereskedelmi forgalomban levő miconazol és clotrimazol nevű gombaellenes szerek hasonló hatásánál. Így például hörcsögökön vagináik Candida C-60 helyi fertőzésmodellben a találmányunk szerinti legelőnyösebb vegyület százalékban kifejezett fertőzést gátló hatása jobb volt, mint a miconazolé és a clotrimazolé; tengerimalacokon Trichophyton dermatoflta helyi fertőzésmodeüben a találmányunk szerinti legelőnyösebb vegyület százalékban kifejezett fertőzést gátló hatása jobb volt, mint a miconazolé. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket kiszerelhetjük úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható hordozóval vagy hatóval keverjük 2 össze, amely orálisan, parenterálisan vagy topikállsan alkalmazható gyógyszerkészítményekben Használható. Az előnyös alkalmazási mód a topikálit alkalmazás. Az alkalmazható gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd vagy folyékony készítmények, például tabletták, kapszulák, pirulák, porok, granulátumok, oldatok, szuszpenziók és emulziók; előállíthatunk steril szilárd készítményeket is, amelyeket közvetlenül beadás előtt feloldhatunk steril vízben, fiziológiás konyhasóoldatban vagy más steril, injekciók készítéséhez alkalmazható közegben. A topikállsan alkalmazható kiszerelési formákat az irodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, és ezek a készítmények számos különböző segédanyagot, kötőanyagot és adalékanyagot tartalmazhatnak. A topikállsan alkalmazható készítmények lehetnek kenőcsök, krémek, oldatok, porok, aeroszolok, pesszáriumok és spray-k; ezek közül a kenőcsök, oldatok és krémek tartalmazhatnak vizet, olajokat, zsírokat, viaszokat, poliésztereket, alkoholokat vagy poüolokat, továbbá más segédanyagokat, például illatanyagokat, emulgeálószereket vagy konzerválószereket. A porokat ügy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen könnyen beszerezhető, közömbös, poralakú hordozóanyaggal, például talkummal, kalcium-karbonáttal, trikalciumfoszfáttal vagy bórsavval keverjük össze. Ezekből a porókból vizes szuszpenziót is készíthetünk. Oldatot vagy emulziót is előállíthatunk olyan közömbös oldószerek alkalmazásával, amelyek előnyösen nem gyúlékonyak, szagtalanok és nem toxikusak, például növényi olajok, izopropü-alkohol, dimetflszulfoxid, hidrogénezett naftalinok és alkilezett naftalinok. Hasonlóképpen, aeroszolos vagy nem aeroszolos spray-ket is előállíthatunk megfelelő oldószerrel, például dlfluor-diklór-njetánnal készített oldatok vagy szuszpenziók felhasználásával. Az intravénás, intramuszkuláris, vagy szubkután beadásra szánt parenterális készítmények általában olyan steril oldatok, amelyek az oldat izotóniássá tételére sókat vagy glükózt is tartalmazhatnak. Minthogy a találmány szerinti vegyületek mkonazollal összehasonlítva annál nagyobb in vivo topikális aktivitást mutatnak, a találmány szerinti vegyületekből emberek és állatok, például emlősök gombás fertőzéseinek kezelésére italában kisebb dózis szükséges, mint a jelenleg kereskedelmi forgalomban levő termékekből, például miconazolból. A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatflag elfogadható sóik egy adott pillanatban előnyös dózisa a készítmény kiszerelésétől, a beadás módjától, a kezelendő testrésztől, a kezelendő beteg és a fertőzés fajtájától függően változhat. Az orvosnak számos olyan tényezőt kell figyelembe venni, amelyek módosítják a gyógyszer hatását, így például a beteg korát, testsúlyát, nemét, étrendjét, a kezelés időtartamát, a kiürülés sebességét, a beteg állapotát, a gyógyszerkölcsönhatásokat, a gyógyszerérzékenységet és a betegség súlyosságát. A maximális beadható dózis határán belül a készítményeket adagolhatjuk folyamatosan vagy periodikusan. Az orvos szokásos adagolásmegállapító tesztekkel könynyen megállapíthatja az adott feltételrendszernek megfelelő optimális adagolási módot. Általában az emberek kezelésére alkalmazott dózis 50 mg/nap-tól körülbelül 800 mgfnap-ig terjed, amelyen belül körülbelül 100-400 mg/nap az elő-194215 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
