194211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimetilén-imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.211 2 kapunk. F./.t a szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélcn, cluálószerként 90 : 5 : 0,5 diklórmetán : metanol : ammóniumhidroxid elegye! alkalmazva. 273 mg 2-/3-/3-piperidinometilfenoxi/-propilaniino/-5,6-dimeti)-benztiazolt kapunk, o. p, 126 I 27°C (etanolból átkristályosítva). 25. példa 4/5/-/2-/3-Piperidinometil-fenoxi/-etil/imidazol 2 g 3-/piperidinometil/-fenolt, 1,6 g 4/5/-/2-brómetil/-imidazol-hidrobromidot és 2,7 g káliumkarbonátot 20 ml acetonban 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk és kevertetünk. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilálljuk; így olajos maradék keletkezik, amelyet kétszer egymásután oszlopkromatogiáfiának vetünk alá ( az első eluálószer 95:5: 1 kloroform : metanol : ammónia elegy és a második 95 : 5 etilacetát : metanol); így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. Ezt oxálsavval kezeljük, így 4/5/-/2-/3-piperidinometil-fenoxi/-etil/-imidazol-dioxalátot kapunk, o. p. 187-190°C (etanol :víz elegyből átkristályosítva). 26. példa 2-/2-/3-Piperidinometil-fenoxi/-etil/-1H-benzimidazol 1,5 g 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propionitrilt — 87274 sz. európai szabadalmi bejelentés - 30 ml kloroformban oldunk, az oldatot 0 C-ra hűtjük le és 0,84 g metanolt adagolunk. 3 órán át száraz hidrogénklorid gázt buborékoltatunk az oldatba. Az oldatot egy éjjelen át alacsony hőmérsékleten állni hagyjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos maradék képződik — a 3-/3-piperidinometíl-fenoxi-|-propilimidsav-metilészter-hidroklorid —, amelyet nem különítünk el. Ezt 20 ml etanolban felvesszük, majd 1,16 g o-feniléndiamint adagolunk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos maradék marad vissza, amelyet vízzel felveszünk, az oldatot káliumkarbonáttal semlegesítjük és 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a kloroform térfogatát csökkentjük és az oldatot közepes nyomású folyadékkromatográfiának (etilacetát) vetjük alá. Szilárd anyag alakjában 0,21 g cím szerinti terméket kapunk - o. p. 123-125°C etilacetátból átkristályosítva). 27. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propil/-1H-benzimidazol 5,3 g 4-/3-piperidinometil-fenoxi/-butirimidsav-metilészter-hidrokloridot állítunk elő a 87.274. sz. európai szabadalmi bejelentés 8. példája szerinti eljárással, de a terméket nem különítjük el. Az anyagot 50 ml etanolban felvesszük, majd az oldathoz 1,5 g o-feniléndiamint adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Olajos maradék képződik, amelyet vízzel felveszünk és az oldatot káliumkarbonáttal semlegesítjük, majd 2x25 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be és az oldatot közepes nyomást folyadékkromatográfiának vetjük alá (etilacetát). Szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, o. p. 115-117°C) etilacetátból átkristályosítva). 28. példa 2-/4-3-Piperidinometil-fenoxi/-butil/-lH-benzimidazol 1,73 g 5-/3-piperidinometil-fenoxi/-pentán-nitrilt 20 nd kloroformban feloldunk. Ezt az oldatot 0°C-ra hűtjűk, majd 0,81 g metanolt adunk hozzá. Az oldaton keresztül 3 órán át száraz sósavgázt buborékoltatui k, majd egy éjjelen át 0°C-on állni hagyjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Olajos maradékként 1,3 g 5-/3-piperidinometil-fenoxi/pent.ínimidsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, amelyet nem különítünk el. Az anyagot felvesszük 20 ml etanolban, majd 0,41 g o-feniléndiamint adagolunk és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keve tétjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így olajos maradékot kapunk, amelyet vízzel felveszünk, az oldatot káliumkarbonáttal semlegesítjük és 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, magr éziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be és közepes nyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá (etilacetát). Szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyüli tét kapjuk, o. p. 130-131°C) etilacetátból átkristályosítva). 29. példa Orális bevitelre szánt gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely a következőket tartalmazza: tömeg % A. komponensek: 2-/3-;3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/--benztiazol-dimaleát 55 Ca/H2P04/2.2H20 20 engedélyezett színezék 0,5 polivinil-pirrolidon 4,0 B. komponensek: mikrokristályos cellulóz 8,0 kukoricakeményítő ■ 8,0 nátrium-glicinát 4,0 magnéziumsztearát 0,5 Az előállítást úgy végezzük, hogy az A. komponenseket — a Ca/H2P04/2.2H20-t kívánt esetben laktózzal vagy mikrokristályos cellulózzal helyettesítve - összekeverjük, az elegyhez tömény polivinilpirrolidon oldatot adunk, majd granuláljuk. A granulátumokat szárítjuk és szitára visszük. A szárított granulátumokhoz hozzáadjuk a B. komponenseket és a keveréket tablettákká sajtoljuk, amelyek szabad bázisként 100, 150 vagy 200 mg-ot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított más vegyült tek hasonló eljárással készíthetők ki gyógyászati hatású készítménnyé. 1. leírás 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/--benzimidazol A cím szerinti vegyületet — o. p. 146—148°C - 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilaminból és 2-klór-benzimidazolból a 4,447/611 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
