194210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diaril-dihidropiridin-vegyületek előállítására
1 194.:’ 10 2 iriamid, vagy előnyösen klórozott szénhidrogének, így niettlén-klorid, kloroform vagy tetraklór-e tilcn. A leakdó hőmérséklete a reagensek reakciókészségétől függően széles határok között változhat. A reakciót általában 20 150 °C-on, előnyösen 20 100 °C- ort, különösen előnyösen a felhasznált oldószer forráspontján végezzük. A reakciót atmoszférikus vagy megnövelt nyomáson egyaránt végrehajthatjuk. Rendszerint atmoszférikus nyomáson dolgozunk, a nyomást általában akkor növeljük,ha a reagensként ammóniát használunk. A lenti A) F) eljárás végrehajtása során a reagenseket rendszerint ekvimoláris mennyiségben használjuk fel, kívánt esetben azonban - a reakciókörülményektől függően — valamelyik reagenst (például a B) és C') eljárás esetén az ammóniát) fölöslegben is alkalmazhatjuk. A fenti C) eljárás során alkalmazott reakciókörülmények hasonlóak az előzőekben felsoroltakhoz, esetenként azonban - a Z szubsztituens jellegétől függően - egyéb intézkedésekre is szükség van. Így például ha Z hidroxilcsoportot jelent, a reakciót előnyösen vizlehasító vagy vízmegkölő kondenzálószer (például diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében végezzük. Ha Z hulogénatomot (például klóratomot) jelent, a reakciót kívánt esetben bázis (például tercier szerves amin, így trietil-amin, vagy szervetlen karbonát, így nátrium-karbonát)jelenlétében hatjuk végre. A találmány szerint előállított vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel különítjük el és tisztítjuk, például úgy, hogy az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, vagy más szokásos tisztítási módszert (például megfelelő hordozóval töltött oszlopon végzett kromatografálást)alkalmazunk. A savaddíciós sók előállítása során a szabad bázisokat megfelelő oldószerben, például klórozott szénhidrogénben (így metilén-kloridban vagy kloroformban) vagy kis molekulatömegű alifás alkoholban (így etanolban vagy izopropanólban) oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a sóképző savat. Eljárhatunk úgy is, hogy a bázist a sóképző savat már tartalmazó oldószerben oldjuk. A sókat szűréssel, átcsapással,a terméket nem oldó folyadékkal végzett kicsapással vagy az oldószer lepárlásával különíthetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek sóiból lúgos (például vizes ammónia-oldattal végzett) kezeléssel szabadíthatjuk fel a megfelelő bázisokat, amelyeket kívánt esetben savaddíciós sóikká alakíthatunk. Ezzel az eljárásmóddal a gyógyászati célokra alkalmatlan sókból gyógy ásza tilag alkalmazható sókat állíthatunk elő. A találmány szerinti egyes eljárásokban felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (11) általános képletű fahéjsav-származékokat és a (VI) általános képletű benzilidén-karbonsav-származékokat például G. Jones módszerével („The Knoevenagel Condensation”, Org. Reactions XV. kötet, 204. oldal (1967)), míg a (III) általános képletű en amin-származékokat és az (V) általános képletű enaminokat például A C. Cope módszerével [J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)) állíthatjuk elő. A (IV) általános képletfl ß-ke to-karbonsav-származékokat és a (VII) általános képletű keto-vegyületeket D. Borrmann módszerével („Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen*’, Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VII/4. kötet, 230. és következő oldalak (1968)] vagy Y. Oikawa és munkatársai módszerével (J.Org. Cliem. 43,2087 (1978)] alakíthatjuk ki. A (IX) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti A) F) eljárásváltozatban ismertetett reakciókkal állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő piperidinek (lásd például az 1936.452. sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírást) és w-halogén-alkanolok reakciójával állíthatjuk elő. A felsorolt eljárások összes, a kívánt célvegyülethez vezető módosított kiviteli alakja a találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek az 1,4\lihidro-pirídin-gyűrű4-es helyzetében aszimmetriacentrumot tartalmaznak. A vegyületek a szubsztituensek jellegétől függően további aszinunetriacentrumokat is tartalmazhatnak . A találmány szerinti eljárások közül különösen előnyösnek bizonyult az A) és C)eljárás. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek fannakológiai hatásának vizsgflatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását spontán hipertóniás patkányokon vizsgáltuk. A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata során a hatóanyagokat négy egymást követő napon át 6-6 patkányból álló állatcsoportnak adtuk be. Kísérleti állatokként SHR/N/Ibm/Bm törzsbeli, genetikai okok miatt magas (180 Hgmm feletti) vémyomású hím patkányokat használtunk. A hatóanyagokat naponta egyszer, garatszondán keresztül adtuk be az állatoknak. Az állatok vérnyomását a hatóanyag beadása után 6 órával mértük, esetenként a hatóanyag beadását követő 2. és 24. órában is végeztünk vérnyomásmérést. A vérnyomásmérést 36 °C-ra felfűtött térben végeztük annak érdekében,hogy az állatok farokartériájában jobb véráramlást éljünk el. Az állatokat perforált bádogketrecekbe helyeztük, és a vérnyomást a felmelegítés kezdetétől számított 20 40 perc elteltével mértük. A systolés artériás vérnyomás mérése során az állatok farkára a véráramlás elszorítása céljából egy felfújható gumi membránnal ellátott gyűrűalakú karmantyút, a pulzus érzékelése céljából pedig egy gyűrűalakú piezoelektromos kristáíydetektort húztunk fel. A farokartériás véráramlás elszorítása után a karmantyú nyomását folyamatosan csökkentettük. A systolá vérnyomás értâcének azt a nyomásértéket tekintettük,amelynél — a nyomáscsökkentés folyamán - a pulzus visszatér (Bühler, R. és munkatársai; Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international symposium on rats with spotaneous hypertension and related studies, szerk.: Rascher, R. és munkatársai,kiadó: Schattauer Verlag, Stuttgart, New York (1982) 410—413. oldal). A pulzusjeleket és a nyomásgörbét az eredmények értékelése céljából grafikusan ábrázoltuk. A kísérletek elvégzése előtt az állatokat 14 napon át szoktattuk a kísérleti körülményekhez. A szoktatás második hetében az állatok vérnyomása emelkedett. A hatóanyagokkal kezelt állatok vérnyomását kontroli-csoporton mért vérnyomásért ékekkel hasonlítottuk össze. Az észlelt eredményeket az I. táblázatban közöl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
