194210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diaril-dihidropiridin-vegyületek előállítására
1 194210 2 jûk. A táblázatban megadott vérnyomás csökkentés-értékek a kontroll-csoport adataihoz viszonyított százalékok. A hatóanyagokat orálisan adtuk be, a dózisértékek a szabad bázisra vonatkoznak. I.táblázat Vérnyomáscsökkentés átlagértéke Hatóanyag Dózis a beadás után (%) (a példa 2 érával 6 órával 24 órával száma) pmóljkg mgfkg (1 .,4 jiap) (1 -4 jiap) (1 „3 nap) 1. 5 3,05-47-30- 7 10 6,09-50-37- 9 25 15,24-48-45-25 2. ■ 25 14,89-51-36- 2 3. 25 14,74-48-41-19 4. 25 15,60-51-44-25 5. 10 6,24-51-41-20 6. 25 17,02-21-21-10 8. 25 15,99-44-33 0 9. 25 16,34-48-28- 5 10. 10 6,70-53-45-14 11. 10 6,24-40-18- 2 12. 5 3,12-54-33-15 13. 5 3,22-15- 8- 3 16. 25 16,12-41-29- 6 17. 25 15,84-49-43-30 18. 25 15,17-49-41-16 19. 25 14,57-46-38- 7 20. 25 1532-44-30-17 21. 25 15,09-37-25- 1 22. 25 1498-43-28- 2 Miként a felsorolt kísérleti adatokból megállapítható, az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes biológiai hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek igen hatásos koszorúér-tágítók, ugyanakkor toxicitásuk csekély. A hatóanyagok lassan fellépő, jelentős és hosszantartó vémyomáscsökkenést idéznek elő. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek perifériás, koronám-, agyi és renális értágító hatással, továbbá szaluretikus aktivitással is rendelkeznek. A találmány szerint előállítható vegyületek kitűnő hatásuk, csekély toxicitásuk és zavaró mellékhatás-mentességük miatt lényegesen kedvezőbben használhatók fel az ismert vegyieteknél. Az új vegyületek különösen kedvező tulajdonságai közül példaként a következőket soroljuk fel: a vérnyomáscsökkenés hosszantartó, a vémyomáscsökkenés mértéke jól szabályozható, a sz ívfre kven ci a -n öveke d és csak kismértékű, és ismételt adagolás hatására megszűnik, a hatóanyagok terápiás felhasználhatósági tartománya széles, a hatóanyagok nem fejtenek ld központi idegrendszeri mellékhatásokat, a vegyületek más hatóanyagokkal nem lépnek kinetikus kölcsönhatásba, a hatóanyagok hozzászokás veszélye nélkül adagolhatók, a hatóanyagok fizikai tulajdonságai kedvezőek, a hatóanyagok igen stabilok. A találmány szerint előállítható (I) általános képletfl vegyieteket és azok sóit a humán gyógyászatban elsősorban a primer (esszenciális) és szekunder magas vérnyomás, a koszorúér-megbetegedések (koszorúér-elégtelenség, angina pectoris, myokardiáUs infarktus stb.), az and és perifériális vérkeringési zavarok (agyvérzés, időleges agyi vérellátási zavarok, renális artériaszűkiet stb.) és a fokozott víz- és nátrium-retendóra visszavezethető betegségek kezelésére használhatjuk fel. A felsorolt terápiás célokra az (I) általános képletű vegyieteket és azok sóit gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk. A találmány tárgya tehát továbbá eljárás gyógyászati készít mélyek előállítására olymódon, hogy az (I) általános képletű vegyieteket vagy azok gyógyászatiig alkalmazható sóit gyógyszerészeti hordozóés/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké kikészítjük. A gyógyászati készítmények példái tabletták, drazsék, kapsziák, kúpok, tapaszok, emulziók, szuszpenziók vagy oldatok lehetnek. Ezek a készítmények előnyösen 0,1—95 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A hordozó- és segédanyagokat az előállítandó készítménytípusnak megfelelően választjuk meg; ezek megválasztása szakember általános ismereteibe tartozik. A készítmények például oldószereket, gélképzőket, kúp-alapanyagokat, tablettázási segédanyagokat és egyéb hordozóanyagokat,továbbá kiönféle segédanyagokat, így antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízesítőanyagokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket, színezékeket, felszívódást javítóadalékokat és komplexképzőket (így ciklodextrineket)tartalmazhatnak. A készítményeket orálisan vagy parenterálisan (elsősorban perlinguálisan, intravénásán vagy perkután) adagolhatjuk. A korábban felsorolt terápiás célokra előállított készítmények az (I) általános képletű vegyieteken, illetve azok sóin kivi adott esetben egy vagy több egyéb gyógyászatiig hatásos, az (I) általános képletű vegyietekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő anyagokat, példái egyéb értágítókat, vérnyomáscsökkentőket, 1. példa 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5 -(4-/4,4- -difenil-piperidil-l/-propil)-észter-hidroklorid előállítása E) eljárás: 4,53 g 3-nitro-benzaldehid, 3,45 g 3-amino-krotonsav-metil-észter, 11,38 g acetecetsav-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propil)-észter és 100 ml 2-propanol elegy ét éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagéllal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a kapott szilárd maradékot metanolban oldjuk, és az oldathoz éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kapott oldatot bepároljuk, a szilárd maradékot kevés metanolban felvesszük, és a terméket petroléterrel kicsapjuk. 9,3 g dm szerinti terméket kapunk, bp.: 135 °C-tól bomlik. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 0) Acetecetsav-3-(4,4-difenil-piperidil-l)-propil-észter előállítása: 23,6 jg 3-(4,4-difenil-piperidil-l)-propanol 100 ml abszolút toluollal készített oldatához keverés közben 16 ml 50%-os acetonos diketén-oldatot adunk. A reakdóelegyet több napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az elegyet időről időre vékonyrétegkroma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
