194209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú cikloalifás gyűrűvel rendelkező új piridin-2-éter-származékok és piridin-2-tioéter-származékok előállítására
1 194209 2 illetve alkalmazhatók. Folyadékokként például olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók (például szezámolajban vagy olívaolajban), emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. Előállíthatók továbbá például szárazampullák is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletei vegyületet tartalmazzák; az ilyen szárazampullák tartalmát használat előtt például vízben, fiziológiás konyliasóoldatban vagy fiziológiás konyhasóoldatból és például dimetil-szulfoxidból készített elegyekben oldjuk fel. Előnyös alkalmazási fonna a tabletta, amely 0,5 és 2 mg közötti aktív anyagot, továbbá az oldat, amely 1 és 10% közötti aktív anyagot tartalmaz. A találmány szerinti aktív komponens egyes dózisa pélcjául a) orális gyógyszerkészítmények esetében 0,1 és 20,előnyösen 0,5 és 3 mg közötti, b) parenterális gyógyszerkészítmények esetében (például intravénás, intramuszkuláris alkalmazásnál) 0,01 és 1 .előnyösen 0,05 és 0,5 mg közötti, c) rektális vagy vagin ális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények esetében 0,05 és 20, előnyösen 0,05 és 5 mg közötti. A megadott dózisok mindig a szabad bázisra vonatkoznak. Például naponta 3-szor 1-3 tabletta (1-3 mg hatékony anyaggal) vagy például intravénás injekció esetén 1-3-szor naponta 1-10 ml-es ampulla (0,1-0,5 mg anyaggal) ajánlható. Orális beadás esetén a minimális napi dózis például 1 mg; a maximális napi dózis orális adagolás esetén ne haladja meg a 3 mg-ot. Kutyák és macskák kezelésére az orális egyes dózis áltdában körülbelül 0,05 és 1 mg/testsúly kg közötti:, a parenterális dózis körülbelül 0,01 és 02 mg/testsúly kg között van. Lovak és szarvasmarhák kezelésénél az orális egyes dózis általában 0,03 és 0,5 mg/kg közötti; a parenterális egyes dózis körülbelül 0,01 és 0,1 mg/testsúly kg között van. A találmány szerinti vegyületek akut toxieitása egereken vizsgává [ LDS0 mg/kg-ban kifejezve; módszer Miller és Tainter szerint, Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57, /1944/, 261. oldal] például orális alkalmazás esetén 70 és 110 mg/kg közötti (illetve 80 mg/kg feletti). A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények az embergyógyászatban, az állatok gyógyításánál, továbbá a mezőgazdaságban egyedül, vagy más farmakológiailag aktív anyagokkal kombinálva alkalmazhatók. 1-21. példa Az alábbi előírások az I. Táblázat 1-21 .példájára vonatkoznak, a felhasznált 00 általános képletű kiindulási anyagban Z halogénatomot (klóratomot) jelent. 0,05 mól 80%-os nátrium-hídridet körülbelül 30 ml (az I. Táblázatban megadott) vízmentes oldószerben szuszpendálunk. Keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a 010 általános képletű, megfelelő alkohol (Y jelentése hidroxiesoport) 0,04 mólnyi, vagy a (111) általános képletű, megfelelő merkaptán (Y jelentése merkaptocsoport) 0,05 mólnyi mennyiségét (esetleg ugyanabban az oldószerben oldva). A reakció hidrogénfejlődéssel indul meg. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük. Amennyiben akiindulási anyagként merkaptánt alkalmazunk, 60 °C-ra melegítjük az elegyet és 0,05 mól nátrium-hídridet oldunk a mindenkori oldószer 50 mi ében. A reakdó befejeződése után a megfelelő klór-piridin 0,05 mólnyi mennyiségét (esetleg ugyanabban a vízmentes oldószerben oldva) csepegtétjük a reakcióelegyhez,előnyösen szobahőmérsékleten és néhány órán át (3—6 óra) visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (merkaptán alkalmazása esetén 80 és 100 °C közötti hőmérsékletre melegítve). Lehűlés után vízzel hidrolizáljuk és a kapott vizes oldatot dietil-éterrel vagy metilén-kloriddal többször extraháljuk. Magnézium-szulfát felett végzett szárítás és szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A feldolgozás 3 különböző módszerrel végezhető: A) A maradékot kovasavgélen végzett preparatív oszlopkromatográfiás módszerrel és esetleg ezt követő sóképzés útján (például izopropanolos hidrogén■kloriddal) tisztítjuk; B) A tisztítást vákuumban végzett desztillálással és esetleg ezt követő A) szerinti sóképzéssel végezzük; C) Amennyiben a kapott maradék nem erősen szennyezett, úgy a sóképzés előzetes tisztítás nélkül is elvégezhető. A maradékot rendszerint izopropanolban oldjuk és izopropanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A kikristályosodott sót leszűrjük és valamilyen oldószerből átkristályosítjuk. Az így előállított (la) általános képletű vegyületeket az alábbi 1. Táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 9
