194209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú cikloalifás gyűrűvel rendelkező új piridin-2-éter-származékok és piridin-2-tioéter-származékok előállítására
1 194 209 2 57. példa 2 4 N-me til-pi pe rid il-{4)-oxi ]-3-nitro-6--(4 -fl uor -ben zil -amin o)-pirid in [(L) képlet] 31 g (0,114 mól) 2-[N-inetil-piperidil-(4>oxi]-3- -nitro-6-klór-piridin, 15,6 g (0,125 niól)4-fluor-benzil-amin, 34,5 ml (0,125 mól) trietil-amin és 70 ml izopropanol keverékét 7 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlés után keletkező trietil-ammónium-kloridot elkülönítjük és az anyalűgot vákuumban bepároljuk. Ennek során a cím szerinti vegyidet a szabad bázis alakjában kikristályosodik, ezt leszívatjuk és szárítjuk. Olvadáspont: 90 94 °C. 58. példa 2-[N-nietil-piperidil-(4)-oxi]-3-amino-6- -(4 -fi uo r -ben zil a min o)-pir id in [(M) képlet] 4,5 g (0,0125 mól) 2-[n-metil-piperidil-(4)-oxi]-3- -nitro-6-(4-fluor-ben/jl-aiiiino)-piri(Íint és 0,6 g (5%os) palládiumozott aktív szenet 125 ml dioxánban szuszpendálunk és 5 órán át 60 °C-on és 5 bar nyomáson hidrogénező berendezésben hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után feleslegben izopropanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A kivált dihidrokloridot leszívatjuk és kevés éter hozzáadásával etanolból átkristályosítjuk. A dihidroklorid olvadáspontja: 245-248 “C. 59. példa 2-[N-metil-piperidi]-(4)-tio]-6-klór-piridin-szuJfoxid-és -szulfon 5 g (0,018 mól) 2-[N-metil-piperidil-(4)-tio]-6- -klór-piridin-hidrokloridot 50 ml metanolban oldunk, az oldatot 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 4-es pH-értékre állítjuk be és 50 °C-ra melegítjük. Ezután keverés közben 2,4 g (körülbelül 0,021 mól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket forrásig melegítjük és körülbelül 2 óra múlva ismét körülbelül 2 5 g 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá, összesen 16 órás reakcióidő után a hidrogén-peroxid feleslegét tömény hangyasav hozzáadásával elbontjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten bepáioljuk és a szirupszerű maradékot kevés vízben oldjuk, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a szabad bázist éterrel végzett többszörös extrahálással elkülönítjük. A szerves fázis szárítása után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kristályos maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: klorofonn/metanol/ /ammónium-hidroxid =90.9:1). Két terméket különítünk el, éspedig: 1.400 mg szulfonszármazékot, melynek olvadáspontja: 123-124 °C. 22,3 g szulfoxidszármazékot, melynek olvadáspontja: 136-137 UC. A szulfonszármazékot például a következő módon állíthatjuk elő nagyobb kitermeléssel : 3 g (0012 mól)2-[N-metil-piperidil-(4)-tio]-6-klór-piridint 30 ml jégecetben oldunk, majd az oldathoz keverés közben, 40 °C-on, 3,5 g (0022 mól)kálium-permanganát 50 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, körülbelül 60 perc alatt. A hozzácsepe^tetés befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át 60 u ra melegítjük, a képződött csapadékot leszűijük és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott kristályos maradékot éterrel eldörzsölj ük és leszívatjuk. Olvadáspont: 124-125 °C. Példák a gyógyszerészed készítményekre 60. példa Kapszulák 50 g hatóanyagot összekeverünk 350 mg mikrokkristályos cellulózzal, 590 g tejcukorral és 10 g magnéziuiTHsztearáttal. A keveréket 100-100 mg-os mennyiségben 3-as nagyságú, egymásba tolható keményzselatin-kapszulákba töltjük. Egy kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 61. példa Ampullák 10 mg hatóanyagot 30,48 g nátrium-kloriddal együtt körülbelül 3,8 liter injekciós célokra szolgáló vízben oldunk. Az oldatot megfelelő pórusnagyságú membránszűrőn sterilre szűrjük. A szűrletet aszeptikus körülmények között 2 ml-enként ampullákba töltjük. Ezt követően az ampullákat 20 percig vízgőzben 121 °C-on sterilezzük. Egy ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 2 ml oldatban. 62. példa 6-Hidroxi-2-[piperidil-(4)-tio]-piridin ](M) képlet] 1 g 6-etoxi-2-(piperidil-(4)-tio]-piridint 36 %-os, 10-15-szörös tömegmennyiségű vizes hidrogén-klorid-oldattal visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forralunk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés szerint etoxiszármazék már nincs jelen (több órás reagáltatás). Lehűlés után vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk . Kitermelés: 47%. A dihidroklorid olvadáspontja: 284-285 °C. . 63-65. példa A 26-45. példára megadottak szerint állítjuk elő a következő (7d) általános képletű vegyöleteket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 15
