194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.207 2 c) 4,6-diklór-2-(4-metil-fenil )-kinolin 3 g 6-klór-2-(4-nietil-fenil)4-ldno]in-karbonil-klorid és 0,2 g írisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)kJorid elegy ét olajfürdőn 180-200 °C-on 40 percen át melegítjük. A reakdóclegyet lehűtjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 75 g alumínium-oxidon átszűrjük és az alumínium-oxidot további menynyiségű metilén-kloriddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,8 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk,op.: 123-125 X. d) 1-[6-klór-2-(4-metil-fenil)4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid 2,02 g (7 millimól) 4,6-diklór-2-(4-metil-fenil)-kinolin, 1,6 g (12 millimól) izonipekotamid, 5 ß fenol, kevés nátrium-jodid és rézpor elegyét 160 x-on 4 órán át keverés közben melegítjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Etil-acetát és éter hozzáadásával a kristályosodást megindítjuk. 2,7 g nedves nyersterméket kapunk (op.: 260—265 °C). Etanolos átkristályosítás után 265-267 °C-on olvadó (bomlás) fehér tűkristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 21. példa l-[2-(4-klór-feml)-6-fluor4-ldnolinil]-N-metil4-pi peridin -karboxamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-2-(4- •klór-fenil)-6-fluor-kinolin [a 6. példa b) lépése szerint állítjuk elő] és N-metil-izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. A színtelen kristályok 270-282 °C-on olvadnak (bomlás; piperidines átkristályosítás után). 22. példa 1 -[ 6-klór-2 -(4 -fl uor-fen il )4-kin olinil ]4 - -piperidin-karboxamid előállítása a) 6-klór4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilészter 216 g etoxi-metilén-malonsav-dietilészter, 127,6 g p-klór-anilin és 800 ml difenil-éter elegyét 15 percen át 150-160 °C-on melegítjük, majd 20 percen keresztül 245 °C-on hevítjük . Lehűlés után a kiváló csapadékot szüljük, vízzel és hexánnal mossuk. 245 g nyers, nedves szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a hidrolízishez közvetlenül felhasználunk. b) 6-klór4-hidroxi-kinolin A 6-klór4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk tovább. A cím szenti vegyidet etanolos átkristályosítás után 265-268 °C-on olvad. c) 4,6-diklór-kinolin 93,6 g 6-klór4-hidroxi-kinolin és 200 ml foszfor-oxl-klorid elegyét a 4. példa b) lépésében leírt módon reagáltatjuk. Fehér tűk alakjában 63,6 g dm szerinti vegyületet kapunk, op.: 101-104 °C. e) 4,6-diklór-2 -(4-tluor-fenil)-kinolin 5,5 ml (50 millimól) l-bróm4-fluor-benzol és 70 ml éter -40 °C-ra hűtött oldatához 21 ml 2,4 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet -15 °C alatt tartjuk. Az elegyet 15 percen át -15 °C-on keverjük. Ezután 7,42 g (40 mllllmól) 4,6-diklór-kinolin 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet -20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 perc alatt 0°C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 10 ml vizet, 10,16 g (40 millimól) jódot és 15 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakdóelegyet 10 perces keverés után 5 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk és az oldatot alumínium-oxid gyertyán átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 5,7 g cím szerinti nyersterméket kapunk, op.: 150-156 C. e ) 1 -[ 6-klór -2 -(4-fluor-fenil )4 -kin olinil ]4 -pi pe ridin-karboxamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa c)lépésében ismertetett eljárással analóg módon,4,6-diklór-2-(4-fluor-fenií)kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. Etanolos átkristályosítás után 250-252 °C- on (bomlás)olvadó fehér tükristályokat kapunk. 23. péida 1 - [6-kl ór-2 -(4-fi uo r-fenil )4 -kin olin il ]-N-metil4-piperidin-karboxamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon, 4,6-diklór-2-(4- fluor-fenil)-kinolin (a 22. példa szerint állítjuk elő) és N-metil-izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. Piridin-víz elegyből történő átkristályosítás után 260-265 °C-on olvadó (bomlás) csaknem fehér tűkristályokat kapunk. 24. példa 1 [6-klór-2-(4-klór-fenil)4-kinolidinil ]4- -piperidin-karboxamid előállítása a) 4,6-diklór-2-(4-klór-fenil)-ldnolin . 4,78 g (25 millimól) l-bróm-4-klór-benzol és 40 ml éter oldatát —10 °C-ra hűtjük, majd 15 ml 2,4 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük. Ezután 3,96 g (20 millimól) 4,6-diklór-kinolin [a 22. példa c)lépése szerint állítjuk elő] és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 25 percen át 0 °C-on keverjük, majd 10 ml vizet, 5 g jódot és 50 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 10 perces keverés után 5 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 623 g cím szerinti vegyületet kapunk.Op.: 204-208 X. b) l-( 6-klór-2-(4-klór-fenil)4-kinolinil ]4-piperidin-karboxamid 3,1 g 4,6-diklór-2-(44dór-fenil)-kinolin, 2,56 g (20 millimól) izinipekotamid és 10 g fenol elegyét olajfürdőn 4 órán át 160-170 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígltjuk, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éter hozzáadásával kapargatás közben kristályosítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk. 2,45 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. Etanolos átkristályosítás után csaknem fehér, 272-275 °C-on olvadó prizmákat nyerünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
