194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194207 2 25. példa 1 -(6 -kl ór-2 -fenil 4 -kinolinil)4 -piperidin - -karboxamid előállítása a) 6-klôr-2-fenil4kinolinol 100 g p-klór-anilint és 138,5 ml benzoil-ecetsav-etilésztert a 6. példa a) lépésében ismertetett módon reagáltatunk. 115,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 350 °C felett. b) 4,6-diklór-2-feniI-kinolin 25,6 g 6-klór-2-fenil4-kinolino1t és 50 ml foszfor - -oxi-kloridot a 6. példa b) lépése szerint reagáltatunk. 24,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114- -116 °C. c) . l-(6-klór-2-fenil4-kinolinil)-4-piperidin-karboxamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa c. lépésében ismertetett eljárással analóg módon, 4,6-diklór-2-fenil-kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. Etanolos átkristályosítás után 253-255 °C-on (bomlás) olvadó fehér tűkristályokat kapunk. 26. példa l-(6-metil-2-fenil4-kinoIinil)4-piperidin-karboxamid előállítása a) 4-klór-6-metil-2-fenil-kinolin A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon p-toluidint és benzoil-ecetsav-etilésztert reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet világosszínű, 90—93 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában kapjuk. b) l-(6-metil-2-fenil-4-kinolinil)-4-piperidin-karboxamid A 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-6-metil-2-fenil-kinoíint és izonipekotamidot reagáltatunk. Piridines átkristályosítás után 245—247 °C-on (bomlás) olvadó fehér szilárd anyagot kapunk. 27. példa 1-[2-(4-fluo r-fenil )-6-metil 4-kin oliníl ]-4- -piperidin-karboxamid előállítása a) 4-klór-6-metil-kinolin A cím szerinti vegyületet a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon, a 4-klór-6-fluor-kinolin előállítására megadott módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagként p-toluidint és etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert alkalmazunk. A szilárd anyag47—51 °C- on olvad. b) 4-klór-2-(4-fluor-feníl)-6-metilkinolin A cím szerinti vegyületet a 22. példában a 4,6-dlklór-2^4-fluor-fenil)-kinoIin készítőére megadott eljárással analóg módon állítjuk elő. Kiindulási anyagként 3,5 mi l-bróm4-fluor-benzolt és 4,3 g 44dór-6- -metil-kinolint alkalmazunk. 2 g fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 93-95 °C, a metilén-kloridos oldat szilikagél-gyertyán történő átszűrése után. c) l-[2-(4-fluor-fenil)-6-metil4-kinolinil]4-piperidin-karó xa mid 2 JO g 4-klór-2-(4-fluor-fenil)-6-metil-kinolin, 1 £8 g (10 millímól) izonipekotamid és 4 g fenol elegy ét olajfürdőn 160-170 °C-on 2 órán át keverés közben melegíti ük. A reakdóelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A Kristályosodást etanol hozzáadásával és kapargatással Indítjuk meg. A sziláid anyagot szüljük és éterrel mossuk. 19 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, op,: 264—271 °C (bomlás). Piridines átkristályosítás után csaknem fehér, 275-277 °C-on (bomlás) olvadó prizmákat kapunk. 28. példa 1 -{6-metil-2-(4-metil-fenil)4kinolinil pipi peridin karboxamid előállítása a) 44dór-6-metil-2-(4-meti]-feniI)kinolín 4,3 g (25 millimól) p-bróm-toluol és 50 ml éter 5 °C-ra hűtött oldatához 15 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet 10 percen át 5 °C-on, majd 10 percen keresztül 30 °C-on keveijük, végül -20 °C-ra hűtjük. Ezután 4,0 g (22 millimól) 4-klór-6-metil-kinolin (a 27. példa szerint állítjuk elő) és 20 ml éter oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet —20 °C-on tartjuk. A reakciöelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 10 ml vizet, 5 g jódot és 60 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist 20 perces keverés után elválasztjuk, a vizes réteget azonos térfogatú éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott olajat metilén-kloridban oldjuk cs az oldatot alumínium-oxid gyertyán átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 3,22 g, 40—50 °C-on olvadó cím szeirinti vegyületet kapunk. b) 1 -[6-metil-2-{4-metil-feml)4-kinoíinil]4-piperidin-karboxamid 3,2 g 4-klór-6-metil-2-(4-nietií-fenil)-kinolín, 3,06g (24 millimól) izonipekotamid és 6 g fenol eíegyét olajfürdőn keverés közben 4 órán át 160 °Con keverjük. A reakciöelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kristályosodást etanol hozzáadásával és kapargatással indítjuk be. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk. 3,18 g nyersterméket kapunk; n-butanolos átkristályosítás után csaknem feli ér, 242—244 °C-on olvadó (bomlás) prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 29. példa l-[2-(4-klór-fenil)-6-metil4-kinolini!]4- piperidin-karboxamid előállítása a) 4 -ki ór -2 -(4 ki ór -fen il )-6 -me t il -k in o' in A cím szerinti vegyületet all. példában ismertetett eljárással analóg módon, p-toluidin és p-klór-benzoil-ecetsav-etilészter reakciójával állítjuk elő. Op.: 136-138 °C. b) I [2-(4-klór-fenil)-6-metU4-kinoUml]4-piperidin-karboxamid 10 g (35 millimól) 4-klór-2-(4-klór-fenil)-6-metil■kinolin, 89 g (70 millimól) izonipekotamid és 20 g fenol elegyét olajfürdőn 165—170 °C-on 39 órán át melegítjük. A reakciöelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kristályosodást etanol hozzáadásával és kapargatással indítjuk be. A sziláid anyagot szüljük és étéire! mossuk. 119 g nyersterméket kapunk. Piridines átkristályosítás után csaknem fehér,261-265 °C- on olvadó (bomlás) prizmákat kapunk. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 11
