194205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 2,3-dihidro-1-benzoxepin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194205 2 atorruzainú poliolok jöhetnek tekintetbe (pl. etilén-gllkol-dimetil-éter). A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten játszathatjuk le, Így kb. 50 °C és a reakdóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a reakdóelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat önmagában ismert módon szabad bázisokká alakíthatjuk, amelyekből — ugyancsak önmagában ismert móaon — gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóka képezhetünk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidekkel, különösen hidrogén-kloriddal, vagy kénsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (pl. kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavakkal, mint pl. tejsavval, maleinsawal, fumársavval vagy ecetsavval; vagy szulfonsavakkal, pl. kis szénatomszámú alkil-szuifonsavakkal, mint pl. metán-szulfonsawal; vagy a benzol-gyűrűben adott esetben halogén- vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozó benzol-szulfonsavakkal, pl. p-tol uol-szulfonsawal vagy dklohexil-amiuo-szulfonsawal) képezett sók lehetnek. Az. (1) általános képletű vegyületek királis szénatomot tartalmaznak és D- vagy L-formában fordulnak elő. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeinek, valamint tiszta optikai izomerjeínek előállítására egyaránt kiterjed. A szintézis során — attól függően, hogy racém vagy optikailag aktív (ÍI) általános képletű vegyületeket alkalmazunk - az (I) általános képletű vegyületeket racemát vagy optikailag aktívalakban nyerjük. Az optikailag aktív vegyületeket a racemátokból önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, pl. királis szétválás?, tóanyagokon történő kromatográfiás szétválasztással vagy megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval) való reagáltatással, majd a kapott sók frakrionált kristályosítással végzett szétválasztásával. A (11) általános képletű 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro -1-benzoxepin-5-ol-származékok a 24 5 60. sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek és az ott leírt módszerekkel állíthatók elő. Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai — különösen az an tide pre sszív szerekre jellemző — tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek az új vegyületek értékes hatás-profillal kifejezett antidepresszív tulajdonságaikkal és jó fiziológiai elviselhetőségükkel tűnnek ki. Az (1) általános képletű vegyületek továbbá a gyomor motilitását kedvezően befolyásolják. Az (1) általános képletű vegyületek antidepresszív hatását standard farmakológiai tesztekkel igazoljuk. Ezek a vegyületek pl. egéren a tetrabenazin által előidézett hipotermiát kivédik. A teszt-módszerek leírása 1. Minimális toxikus dózis meghatározása 20-25 g testsúlyú hímegereknek a teszt-vegyületet orálisan 300 mg/kg-os maximális dózisban adjuk be. Az állatokon a toxidtási tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. Az adagolás után 24 órán át az öszszes tünetet és az elpusztulást feljegyezzük. A kísérő tüneteket szintén megfigyeljük, feljegyezzük. Az állatok elpusztulása vagy erős mérgezési tünetek fellépése esetén további egereknek fokozatosan csökkenő dózisokat adunk be. Minimális toxikus dózisnak azt a legkisebb dózist tekintjük, amelynek hatására az állatok még elpusztulnak vagy erős toxikus tünetek még fellépnek. 2. Tetrabenazin-antagonlzmus meghatározása egéren A teszt-vegyiileteknek tetrabenazin által előidézett hipotermiára kifejtett antagonista hatását 18-26 g testsúlyú NMRI hímegereken határozzuk meg. Az állatokat előzetesen 16 órán át 22 °C-os hőmérsékletű térben éheztettük. A hipotermia kiváltása céljából az egereknek i.p. 45 ng/kg tetrabenazint - 10 ml/kg 2%os tilóz-oldatban szuszpendálva — adunk be. A tetrabenazin beadása után 60 perccel az állatokat p.o. kezeljük a teszt-vegyületekkel; a teszt-vegyületeket 10 ml/kg 2%-os tilóz-oldatban alkalmazzuk. Kontroll-csoportok állatai i'jo. teszt-vegyületet nem tartalmazó tilóz-oldatot kapnak, Az állatok kiindulási test-hőmérsékletét közvetlenül a tetrabenazin beadása előtt rektálisan termísztor-szondával mérjük. A testhőmérséklet mérését a teszt-vegyület, illetve placebo beadása után 1,2 és 3 órával megismételjük. A fenti kiszámított középérték és í kiindulási testhőmérséklet közötti különbség mutatja a tetrabenazin által előidézett hőmérsékletcsökkenést. Az antidepresszív hatású vegyületekkel kezelt állatcsoportok esetében ez a hőmérsékletsüllyedés kisebb, mint a plaoeboval kezelt kontroll-cső portnál. A teszt-vegyiileteknek a hőmérsékletsüllyedés csökkenését előidéző hatását a kontroll csoport állataink mért hőmérsékletsüllyedés százalékában fejezzük ki és ezt tekintjük az antidepresszív hatás mértéként k. Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületeknek a fenti tesztek során mért adatait tüntetjük fel. A teszt-vegyületeket az előállítási példa számával azor osítjuk. I. Táblázat A pé:da Minimális toxikus Tetrabenazin által elősor dózis mg/kg idézett hipotermiára száma egéren kifejtett antagonisztlkus hatás dózis hipotermia //mól/kg %-os csökkenése 1 100 31,6 54 5. 300 46,4 13 6 200 46,4 47 8 100 46,4 36 10 300 46,4 51 11 300 46,4 28 12 300 46,4 14 14 100 46,4 36 16 200 46,4 29 17 100 46,4 46 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat fenti tulajdonságaik révén a gyógyászatban a központi idegrendszer betegségeinek és funkdonális zavarainak - különösen depresszív tünetek — kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A beadandó dózis természetesen a teszt-vegyület aktivitásától, a kezelendő beteg állapotától és az alkalmazás módjától függ. így pl. a parenterálisan beadagolandó készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
