194205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 2,3-dihidro-1-benzoxepin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.205 2 Általános iránymutatásként közöljük, hogy nagy emlősök kezelésére szolgáló gyógyszerformák adagolási egységenként általában 2-30 mg hatóanyagot tartalmazhatnak . Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban szokásos segédanyagok felhasználásával, pl. tabletta, kapszula, kúp vagy oldat stb.alakban készíthetjük ki. A fenti galenikus készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos módszereivel történik. A készítmények előállításához szokásos szilárd hordozóanyagokat (pl. tejcukrot, keményítőt vagy talkumot) vagy folyékony hígítóanyagukat (pl. vizet, zsírokat, olajokat vagy folyékony paraffinokat), továbbá szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. tablettaszétesést elősegítő anyagokat, oldásközvetítőket vagy konzerválószereket) alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3-fmetil-amino)-2,3-dihidro-l-benzoxepin 23,0 g 3-(meti!-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l - benzoxepin-5-ol-hidrokloridot 50 ml 32%-os vizes sósav-oldatban keverés közben 30 percen át 100°C-on melegítünk. Az oldatot 100 g jégre öntjük és az elegyet 70 ml 25%-os vizes ammóniuin-hidroxidoldattal meglügosítjuk. Ezután egyszer 100 ml, majd négyszer 25 ml metílén-kloriddal extraháljuk. Az. egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 17,4 g 3-(metil-amino)-2,3-dihidro-l-benzoxepint kapunk. A kapott olajos bázist 25 ml izopropanolban oldjuk és hidroklorid képzése céljából az oldatba hidrogén-klorid gázt vezetünk. Lehűlés után a kiváló 3- -(metil-amino)- 2,3 -dihidro-l-benzoxepinbidrokloridot leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 168-170 °C. 1 ja. példa 3-(metil-amino)-2,3-dihidro-l -benzoxepin ' 10,55 g 3-(metiI-amino)-2,3-dihidro-l-benzoxepin-hidrokloridot 100 ml vízben oldunk és az oldatot 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakdóelegyet egyszer 50 ml, majd négyszer 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk,szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk A cím szerinti bázis marad vissza. A 3-(metil-amino)-2,3-dihidro-l -benzoxepint színtelen olaj alakjában kapjuk. IR-spektrum: 2933,2874,1640,1600,1567 cm'1. 2. példa 7 J8-dlmetil-3-(metil-amino)-2 3-dihldro-1-benzoxepin lOjO g 7jB-dimetil-3-(metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol-hidrokloridot 50 ml, hidrogén-kloriddal telített metanolban oldunk és az oldatot 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatban oldjuk és az ammóniás oldatot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 7 g 7,8-dimetil-3-(metil-amino)-2,3-dihidro-l - benzoxepin hidrokloridot kapunk. Op : 216 -218 °C. 3. példa 3-(butil amino)-2,3-dihidro-l -benzoxepin 15,0 g 3 -(butil -amin o)-2,3,4,5 -te t rahidro-1 -henzoxepin-5-ol-hidrokloridot 80 ml 85%-os vizes foszforsav-oldatban szobahőmérsékleten 4 órán át keverünk. Az oldatot 100 g jégre öntjük és azelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 12,1 g 3- -(butil-amino) 2,3-dihidro-1-benzoxepin hidrokloridot kapunk. Op : 138 °C. 4. példa 3-(metílumiino)-2,3-dihidro-l -benzoxepin 1,93 g 3-{metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol-t 25 ml etilén-glikol-dimetil-éterben oldunk à jéghűtés közben 1,5 g alumínium-trikloridot adagolunk be. A reakdóelegyet 18 órán át forraljuk, majd az oldószert le desztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglügosítjuk és metílén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktuinot bepároljuk és a visszamaradó 3(metil-amino)-2,3-dihidro-l -benzoxepint az 1. példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. Metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 1,9 g, 168-170 clon olvadó 3-(metil-amino)-2,3-dihidro-l benzoxepin-hidrokloridot kapunk . A II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű 3-amino-2,3-dihidro-l-benzoxepin-származ ékokat a megfelelő (II) általános képletű 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-ol-származékokból az előző példákban ismertetett eljárással analóg módon dehidratálással állítjuk elő. II. Táblázat A táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: Hcl = hidroklorid HBr = hidrobromid Mal= maleát Ba = bázis Cyc = ciklohexil-amino- phen = fenil -szulfonát morph = morfolin pyre = pirrolidino pipe = piperidin benzpi = 4-benzil-piperazin o = olajos CB3-pi =4-metil-piperaztn B= bomlás közben Az olaj alakjában kapott vegyületek jellemző állandói az alábbiak: 20 példa, IR-spektrum = 2946, 1647, 1590, 1546 cm'1 ; 21 példa, IR^pektrum = 2967, 1642, 1583, 1560, 1520 cm'1; 25 példa, a hidroklorid 220-223 °C-on bomlás közben olvad; 26 példa, a hidroklorid 140-142 °C-on bomlás közben olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
