194205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 2,3-dihidro-1-benzoxepin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 1-t.205 2 Találmányunk új 3-amino-2,3-dihidro-l -benzoxepin-származékok és savaddíciós sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A 24 5 60 sz. EU szabadalmi bejelentésben a gyomormotilitást kedvezően befolyásoló 2,3,4,5-tetra - hidro-3-amino-l -benzoxepin-5-ol-származékok kerültek ismertetésre. Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új 3-amino-2,3-dihidro-1-benzoxepin-származékok előállítása. Azt találtuk, hogy az új 3-amino-2,3-dihidro-l -benzoxepin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen az antidepreszszív szerekre jellemző hatásokat mutatnak. Ezek a vegyületek farmakológiai tulajdonságaik révén a gyógyászatban alkalmazhatók, éspedig elsősorban depresszív állapotok kezelésére. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új 3-amino-25-dihidro-l-benzoxepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoport vagy Rí és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik nitro- vagy trifluor-metil-csoportot képvisel, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben (a) általános képletű fen il cső porttal vagy a nitrogénatommal nem-szomszédos szénatomok egyikén hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport tál, vagy (b) általános képletű amin ocso port tál helyettesítve lehet,ahol Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szén atomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport és Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, telített 5- vagy 6-tagú heterociklust képeznek, amely adott esetben második heterotagként oxigénatomot vagy =NRio csoportot tartalmazhat, ahol R10 jelentése 1 —4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport. Az (I) általános képletben R1( R2, R3 és R4 helyén lévő vagy azokban szereplő kis szénatomstámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és előnyösen 1—4 (különösen 1 2) szénatomot tartalmazhatnak. R, és R2 előnyösen hidrogénatomot vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. Az Rj és/vagy R2 helyén lévő halogénatom előnyösen fluor-, klór vagy brómatom — különösen klóratom — lehet. Amennyiben R! és/vagy R2 1—4 szénatomos alkil cső portot képvisel, jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az „1—4 szénatomé« alkoxicsoport "előnyösen metoxicsoport lehet. Rj és R4 jelentése előnyösen kíilön-külön hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-vagy 6-tagú heterociklust képeznek. R3 és R* különösen előnyös hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilitsoportot képvisel. Az „1-5 szénatomos alkilcsoportok” egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek (pl. metil-, etil-, n-propil-, Izopropil-, n-butil- vagy elágazóláncú butilcsoport). Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot és a másik egy fent meghatározott 1 -5 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Amennyiben R3 és IE* a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, telített,heteroeiklust képeznek és ez második heterotagot tartalmaz, utóbbi oxigénatom vagy =NR, 0 általános képletű iminocsoport lehet - ahol Rlö jelentése benzilvagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport. Az R3 helyén levő alkilcsoport 1—4 szénatomos alkoxi-helyettesítője előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport lehet. Az R3 helyén levő alkilcsoport (a) általáros képletű fenil-helyettesítőjében Rs és R6 jelentése az R, és R2 értelmezésénél megadott helyettesítők lehetnek. Az R3 helyén levő alkilcsoport (b) általános képletű amino-helyettesítőjében R7 és R8 jelentése a fentiekben meghatározott alkilcsoport, különösen metil-vagy etilcsoport. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képletű új 3-amino-2,3-dihidro-l-benzoxepin-származékokat és savaddíciós sóikat olymódon állíthatjuk elő, hogy valamely 01) általános képletű 3-amino-2,3,45-tetrahidro-l -benzoxepin-5- -ol-s'.ármazékot (mely képletben R,! R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) dehidratálunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy savaddíviós sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk. A (II) általános képletű 3-amino-2r3,45-tetralúdro-1-benzoxepin-5-ol-származékokból a vizet az alkoholok Jehidratálására önmagukban ismert módszerekkel savas vízlehasítószerekkel történő kezeléssel hasíthatjuk le.. Eljárhatunk pl. olymódon, hogy a 01) általános képletű vegyületet az alkalmazott reakciókörülmények között inert szervetlen vagy szerves sav vizes oldatával kezeljük, adott esetben vízzel-elegyedő inert szerves oldószer jelenlétében. A vízlehasításhoz célszerűen erős szervetlen savakat alkalmazhatunk, pl. hidrogén-halogenideket — mint pl. sósavat vagy hidrogén-bromidot, pl. vizes 5-32%-os sósavat — továbbá foszforsavat vagy kénsavat. Szerves savként erős szerves savak jöhetnek tekintetbe, pl. a benzol-gyűrűn adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy halogén-helvettesítőt hordozó benzol-szulfonsavak vagy kis szénatomszámú alifás halogén-karbonsavak (pl. triflror-ecetsav). A reakdóelegyhez adott esetben vízzel-elegyedő szerves oldószereket is adhatunk (pl. kis szénatomszámú alkoholokat). A reakdóhőmérséklet és reakcióidő a vízlehasításhoz használt sav erősségétől függ. Így a felhasznált sav koncentrációjától és jellegétől függően szobahőmérséklet és a reakdóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk és a reakdóidő egy vagy néhány óra lehet. A (II) általános képletű vegyületek vízlehasitását továbbá Lewis-savak segítségével, poláros aprotikus szerves oldószerben is végrehajthatjuk. Lewis-savként előnyösen alumínium-trikloridot alkalmazhatunk. Oldószerként kis szénatomszámú alkil-éterek és kis szén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
