194200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-benzoesav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.200 2 A találmány tárgya eljárás szulfamoil-benzoesav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, előnyösen diuretikus és urikoszuríkus hatású készítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű szulfamoil-benzoesav-származékok előállítására, a képletben R, jelentése klóratom vagy fenoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy tnetiléndioxicsoport, olymódon, hogy (II) általános képletű szulfamoil-benzoesavat, vagy annak reaktív származékát (III) általános képletű piperazinszármazékkal reagáltatunk kondenzáló szer jelenlét ében, a képletekben RI és R2 jelentése a fenti. Az új hatóanyagok szaluretikus, urikoszurikus és hipotenzív hatással rendelkeznek. így gyógyszerként felhasználhatók májelégtelenséggel, vagy szívelégtelenséggel kapcsolt ödéma, valamint szívgyengeség, hipertenzíó, hiperurikémia és más hasonló betegségek kezelésére . A (II) általános képletű szulfamoil-benzoesav-származék és a (III) általános képletű piperazin-származék reakciójához kondenzálószerként felhasználhatunk N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, N.N’-karbonil-diimidazolt vagy más hasonló vegyületeket. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a (II) általános képletű kiindulási anyag és a (III) általános képletű vegyület keverékéhez adagoljuk a kondenzáló szert. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyületet a kondenzáló szer segítségével a megfelelő savanhidriddé alakítjuk, majd ez utóbbit reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. A reakció során oldószerként aprotikus oldószereket, így kloroformot,tatrahidrofuránt,dimetil-formamidot és más hasonló oldószereket alkalmazunk. A (II) általános képletű szulfamoil-benzoesav reaktív származékaként a megfelelő savklöridot vagy savbromidot alkalmazzuk. Ilyen esetben kondenzálószerként trietilamint, piridint, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot vagy más hasonló anyagot alkalmazunk , míg oldószerként benzolt, toluolt, kloroformot, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, és más hasonló oldószert használhatunk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 4-tÜór-N-[4-(2-metoxi-feníl)-l-piperaziníl]-3--szulfamoil-benzamid 1 ß g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 2,1 g 4-klór-3-szulfapioil-benzoesav 20 ml tetrahiarofuránban készült oldatához adagoljuk ljevertetésközben szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reálodóelegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül kevertetjük, majd 0,83 g 1-amino-4-(2 -me toxi-fenil }-piperazint adunk hozzá,.és a reakdóelegyet további 5 órán keresztül kevertetjük. Ezután hozzáadunk 5 nú 10%-os sósavat, és szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. Végül 250 mh 2%-os nátriumhidroxid oldattal elegyítjük, és az oldhatatlan részeket leszűrjük. A szűrletet 2%-os. nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, melynek során fehér csapadékot kapunk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 0,84 g (az elméleti 49%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont 232-235°C. Elemanalízis a C18 H2 \ C1N4 04 S összegképletre : számított: C:50,88%, H4,98%, N 13,19%, talált: C: 51,06%, H5,02%, N 13,19%, 2. példa 4-Klór-N-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil ]-3- -szulfamoil -benzamid 1 g l-amino-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 1 ml trietilamin elegyéhez 1,25 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoesavkloridot adunk szobahőmérsékleten kevertetés közben. A reakdóelegyet 9 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. így 120 g (az elméleti 60%-a) színtelen tűalakú kristályokat kapunk,olvadáspont: 231—233 °C. Elemanalízis a Cj 8tí2 jClN/tC^S képletre : számított: C 50,88%, H4,98%, N 13,19%, talált: C 50,58%, H5,19%, N 13,15%. 5 10 15 20 25 30 35 40 2
