194195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminometil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékok és gyógyászati készítményeik előállítására
1 194.195 2 Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” ír le, mely ezen a területen alapvető műnek tekinthető. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az alábbi példákkal illusztráljuk: Kapszula Nagymennyiségű kapszula-dózisegységeket készíthetünk úgy, hogy standard, két részből összetehető, kemény zselatin kapszulákat a következő keverékkel töltünk meg: 75 mg elporított hatóanyag, 150 mg laktóz, 24 mg talkum és 6 mg magnézium-sztearát. Lágy zselatin kapszula A hatóanyagot szójaolajjal keverjük össze és zselatinba injektáljuk, így olyan lágy zselatinkapszulákat kapunk, melyek 75 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulákat mossuk és szárítjuk. Tabletta A következő összetételű tablettát állíthatjuk elő nagy mennyiségben: 75 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid tzilícium-oxid, 5 mg magnézium-sztearát, 250 mg mikrokristályos cellulóz, 11 mg kukoricakeményítő és 98,8 mg laktóz. A tablettákat megfelelő bevonattal is bevonhatjuk, így javíthatjuk az élvezhetőséget vagy lelassíthatjuk a felszívódást. Injekció Injekcióként adható parenterális készítményt úgy állíthatunk elő, hogy 1,5 súly% hatóanyagot 10 tf% propilén-glikollal és vízzel keverünk össze. Az oldatot nátríum-kloriddal izotóniásra állítjuk be és sterilizáljuk. Szuszpenzió Orális kezelésre alkalmas szuszpenziót úgy állítunk elő, hogy annak minden 5 m!-e 75 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboximetil-cellulózt, 5 mgnátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-(U.S.P)oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmazzon. Felhasználhatóság A vizsgálatok azt jelzik, hogy a találmány szerinti új vegyületek Gram negatív és Gram pozitív baktériumokkal szemben biológiailag aktívak, többek között béta-laktamázt termelő Staphylococcus aureus fajokkal szemben is. Ezeket az anyagokat potenciálisan alkalmazhatjuk emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére, például légzési, gasztorinesztinális, genito-urináris és központi idegrendszeri megbetegedések, vér, intersztitinális folyadékok, puha szövetek és csont kezelésére is. Mint azt a 2. táblázat mutatja, az (I) általános képletó vegyületek in vitro antibakteriális hatást fejtenek ki. Staphylococcus epidermidis és Escherichia coli baktériumok esetén vizsgáltuk a 24-órás minimális inhibiciós koncentrációkat (MIC) Mueller-Hinton tápközegben a standard mikrohigításos módszerrel (Conrath, Theodore B., Handbook fo Microtiter Procedures, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts, 1972). A találmány szerinti vegyületek in vivo aktivitását a 3. és 4. táblázatban foglaltuk össze. Az üi vivo hatékonyságot úgy határoztuk meg, hogy a vegyületekkel olyan egereket kezeltünk, amelyeket előzőleg intraperitoneálisan olyan mennyiségű mikroorganizmussal fertőztük meg, amennyi a kontroll állatok 90—100%-át pusztította el 7 napon belül. A baktériumtenyészeteket E. coli esetén triptikáz-szója-táplével, Staphylococcus aureus esetén pedig 5%-os vizes sertésgyomor-mucinnal hígítottuk. A vegyületeket 0,25%-os vizes Methocelben (Methocel: hidroxipropil-metilcellulóz El5 Premium, Dow Chemical Company) oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. orális adagolás céljából vagy steril, 5% dimetil-szulfoxidot (Fisher Scientific Company, Fairlawn, N.J.) tartalmazó vízben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk szubkután kezelés céljából. Az egereknek a hatóanyagot a fertőzés bevitelekor és a fertőzés után 4 órával adagoltuk. A mortalitást a vizsgálat végéig naponta rögzítettük és az 50%-os effektiv dózist, az ED50-et a Reed-Muench módszerrel (Reed, L.G. és Muench, FI.: „A simple method of estimating fifty percent end points” American Journal of Hygiene, 27, 493—497 /1938/) határoztuk meg. 2. táblázat Minimális gátló koncentráció in vitro (jug/ml) ______(higításos módszerrel) Példa száma Staphylococcus epidermidis Esherichia coli 1. 6,2 200,0 2. 128,0 128,0 3. 6,25 200,0 4. 128,0 128,0 5. 128,0 128,0 6. 3,1 50,0 7. 1,6 100,0 18. 12,5 200,0 19. 16,0 128,0 3. táblázat Az orálisan adagolt vegyületek in vivo hatékonysága intraperitoneálisan fertőzött egerek esetén Fertőző baktérium Példa száma Staphylococcus aureus ED, 9 (mg/kg) Escherichia coli ED,0 (mg/kg) 1 4,4 24,7 2 79,2 120,0 3 6,9 40,0 4 42,0 120,0 5 23,6 120,0 6 2,1 17,4 7. 4,4 100,0 18 50,0 N.T. 1 ED, o = 50%-os hatásos dózis mg/kg 1 NT.= nem vizsgáltuk ,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
