194195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminometil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékok és gyógyászati készítményeik előállítására
1 194.195 2 IS. példa (C)-N-[3-(4-jód-fenil)-2-oxo 5-oxazolidinil-metil]-ace tanúd előállítása [ I ; A = I, B = NHCOCH3] 200 ml kloroformban 44,2 g ezüst-trifluor-acetátot és 23,5 g (0,10 mól (C)-N-(3-fenil-2-oxazolidin 5-il-metil)-acetamidot oldottunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 200 ml kloroformban oldott 27,9 g (0,11 mól) jódot adtunk hozzá. Az ezüst-trifluor-acetát egy gumibevonatot kapott. 4 óra elteltével újból 20,0 g ezüst-trifluor-acetátot adtunk a reakcióelegyhez, és a keverést további 2 órán keresztül folytattuk. Az elegyet leszűrtük, és a szilárd anyagot kloroformmal és diklór-metánnal mostuk. A kloroformos oldatot ezután nátrium-karbonát vizes oldatával mostuk. A szárított kloroformos oldatot bepárolva 10,0 g nyersterméket kaptunk. Op.: 147—170 °C. Ezt acetonitrilből átkristályosítva 8,0 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 194—195 °C. 19. példa (fi)-N-[3-(4-etinil-fenil)'2-oxo-5-oxazolidinil-metilj-acetamid előállítása ( 1 ; A = HC$C-, B = -NHCOCH3] A lépés: (C)-N-[3-(4-trimetiIszililetinil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metilj-acetámid előállítása [ I ; A = (CH3)3SiC=€-, B = -NHCOCH3) 20 ml dimetil-formami dban oldott 5,0 g (C)-[3-(4- -j ód-fenij )-2 -o xo-5-oxazoli dinil -me til ] ace tárni dhoz és 1,6 g trimetilszililacetilénhez 20 ml trietil-amint adtunk, majd az elegybe 0,193 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II>kloridot és 0,26 g réz (I)-jodidot mértünk. 4,5 órás, 45 °C hőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot acetonitrilben oldottuk fel, etil-étert adtunk hozzá, és vízzel mostuk. Az acetonitril/etil-éteres oldatot szárazra pároltuk, és szilikagélen kromatografáltuk (eluens: étilén-glikol-dimetil-éter/ciklohexán 1:1 térfogatarányű elegye). 3,4 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 145-146 C,M+ = 330. B lépés: 2,0 g (ß)-N-[3-(4-trimetilszililetlnil-fenil)-2-oxo-5 -oxazoli dinil -me til ] -ace tamidot kb. 50 ml metanolban oldottunk, majd 10 ml 1 n kálium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá szobahőmérsékleten. 90 perces keverés után a reakcióelegy pH-ját 3-ra savanyítottuk híg vizes sósav hozzáadásával. Az oldathoz vizet adtunk, majd diklór-metánnal extraháltuk. A szárított diklór-metános extraktumokat bepárolva szilárd nyersterméket kaptunk. A szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen. Eluens: etilén-glikol-dimetil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegye. Az összegyűjtött tiszta frakciókat bepároltuk, és díklór-metánból, majd hexánból átkristályosítva 0,98 g, cim szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 169,5-171,5 #C. A minta előzőekhez hasonlóan felvett tömegspektruma 258-nál mutatott molekulaion-csúcsot. Formulázás A találmány szerinti antibakteriáüs szereket bármely olyan módon adagolhatjuk, amely lehetőséget biztosít a hatóanyag és a gyógyítandó hely érintkeztatésére. A gyógyszereknél szokásos bármely hagyományos adagolási formát választhatjuk, egyedi terápiás szerként vagy más terápiás szerekkel együtt alkalmazhatjuk. A hatóanyagot önmagában is adagolhatjuk, de általában egy, a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal együtt alkalmazzuk, melyet a kezelés módjától függően választhatunk meg. Az adagolandó dózis nagysága ismert faktoroktól függ, például az adott szer farmakodinamikai tulajdonságától és a kezelés módjától, a beteg korától, súlyától és tömegétől, a tünetek természetétől és kiterjedtségétől, a kezelés módozatától és gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. Általában 5—20 milligramm hatóanyag/testsúly kg napi dózist alkalmazhatunk. Rendszerint, ha a találmány szerinti aktívabb vegyül eteket használjuk, 5-15, előnyösen 5-7,5 mg hatóanyag/testsúly kg napi dózist alkalmazhatunk. Ezt 2-4 adagban adhatjuk a betegnek, vagy retard gyógyszerkészítményeket is készíthetünk belőle, a kívánt hatás elérésének függvényében. A gyógyszereket parenterálisan is adagolhatjuk. Az intemális kezelésre alkalmas dózisegység-formák (készítmények) 1,0-500 mg hatóanyagot tartalmaznak egységenként. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag általában 0,5—95 súly% mennyiségben van jelen, a készítmény összsúlyára számítva. A hatóanyagot orálisan adagolhatjuk szilárd dózisformákban, például kapszula, tabletta és por formájában, de adagolhatjuk folyékony formában is, például elixírek, szirupok, szuszpenziók formájában is. Parentesálisan steril folyadék-dózisformákban alkalmazhatjuk. A zselatinkapszulák a hatóanyagot és az elporított hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, sztearinsavat, cellulóz-származékoka*, magnézium-sztearátot és hasonlókat tartalmazhatják. A tabletták előállításához higítószereket is használhatunk. A tabletták és kapszulák retard gyógyszerkészítmény formájában is elkészíthetők, így a hatóanyag folyamatosan több óra alatt szabadul fel. A tablettákat a kellemetlen ízérzet elkerülése céljából és a légköri nedvességtől való védelem miatt kívülről cukovmázzal vagy filmmel vonhatjuk be, de enteriálisan is bevonhatjuk őket a gasztroinesztinális szakaszon való szelektív szétesés biztosítása céljából. Orális kezelés céljára alkalmas folyadék-dózisformák színező- és ízesítőszereket tartalmazhatnak, hogy a beteg számára vonzóbbá tegyük ezeket a készítményeket. általában vizet, megfelelő olajat, vizes sóoldatot, vizes dextrózt (glükózt) és hasonló cukoroldatokat és glik olokat, például propilén-glikolt vagy polietilén-glikolokat használhaturik parenterális oldatkészítmények hordozóanyagaiként. Parenterális folyadékkészítmények általában előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját, megfelelő stabilizálószereket és szükség esetén egy puffert tartalmaznak. Megfelelé stabilizálószerként antioxidánsokat, például nátrium-biszulfátot, nátrium-szulfitot, aszkorbinsavat vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk. Citromsavat és ennek sóit, illetve nátrium-EDTA-t is használhatunk. A parenterális oldatok ezenkívül tartósítószereket, például benzalkőnium-kloridot, metál- vagy propil-parabént és klói -butanolt is tartalmazhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
