194193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(amino-metilidén- 3-aril-5(4H)-izoxazolinon-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194.193

2

hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a reakciót oldószer nélkül végezzük, előnyös katalitikus mennyiségű ecetsavat adni a rcakcióelegyhez, majd a képződött alkoholt ledesztillálni. A reakció végbemenetele után a rcakcióelegyet 0 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, ekkor a termék kiválik, vagy viz hozzáadásával választjuk ki a terméket, amelyet átkristályosítással tisztítunk.

A találmány szerinti c) eljárásnál - amelynél (V) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyüld tel reagáltatunk — a reakciót X jelentésétől függően az alábbi ismert eljárásokhoz hasonlóan végezzük; W. Müller és tsai, Tetrahedron 29(24), 4291-8 /1973/, O.S. Wolfbeis, Monatsh. Chem. 112(3), 369-83, /1981/ és G.Papini, Gazz. Chim. Ital. 81, 230, [1951/. A reakciót előnyösen szerves oldószer jelenlétében végezzük, így pl. aromás szénhidrogén, különösen toluol, xilol vagy mezitilén, vagy alkohol, különösen 1-4 szénatomos alkohol, előnyösen izopropanol, metanol, etanol, propanol vagy butanol jelenlétében. A reacióhőmérséklet célszerűen 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti érték, előnyösen 50—100 °C közötti érték.

A reakció befejezése után a kapott terméket adott esetben az alkalmazott oldószer Iedesztillálása után szűrjük és átkristályosítással vagy oszlopkromatogra fái ássál tisztítjuk.

A (III) általános képletű aminok ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárások szerint előállíthatok.

A (II) általános képletű vegyület ismert (Rl hidrogénatom) vagy Hantzsch eljárása szerint (Bér. d. deut. chem. Ges. 24,502 /1981/), ismert (VI) általános képletű benzoil-ecetsav-észterből hídroxíl-aminnal állítható elő. (A (VI) általános képletben R1 és z jelentése a fenti, és R10 jelentése metil- vagy etil-csoport.)

Az (V) általános képletű vegvületeket a (II) általános képletű vegyöletekből N,N’-difenil-amidinnel való kondenzációval (Mansberg, E., Shaw, G., J. Chem. Soc. 3467 /1953/) vagy orto-szénsav-észterrel (W. Müller és mtsai, Tetrahedron 29(24), 4291/8 /1973/) állíthatjuk elő (X=-OMe, -OEt vagy -NHPh); azokat a (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben X= =-OH csoport olyan (V) általános képletű vegyületekből nyerjük alkálikus kezeléssel, amelyekben X=-OMe, -OEt vagy -NlIPh csoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül megemlíthetjük pl. a következőket:

4-(piperidino-metilidén)-3-(4-klór-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-[(2-dimetilamino-etil-amino)-metilidén]-3-(4-klór

-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(morfolino -metilidén)-3-(4-klór-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-[(4-fenil-piperidin -1 -ü)-metilidén]-3-(4-kIór-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-[perhidroazocin-l-il-me tűidén j-3-(4-klór-fenil)-2- -izoxazolin-5rf>n,

4-(piperidino-metilidén)-3-(3-klór- fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-[(2-dimetilamino-etil-amino)-metilidén]-3-(3klór-fenil)-2-izoxazolin-5on,

4-(dietil-amino-metilidén)-3- (3klór-fenil) -2-izoxazolin-5-on,

4-(morfolino-metilidén) -3- (3-klór-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-[(4-fenil-piperixin-l-il) -metilidén] -3- (3-klór-fenil)-2-izoxazolin-5 -on,

4-(perhidroazocin-l -il-metilidén)-3-(3-klór -fenil)-2--iz.oxazolin-5-on,

4-(piperidino-metilidén) -3-(2kIór-feniI) -2-izoxazolin-5-on,

4-[(2-dimetilamino-etil-amino) -metilidén] -3-(2- -klór-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

A -(dietil-amino-metilidén-3-(2 -klór-fenil)- 2-izoxazolin-5-on,

4-(morfolino-metilidén)- 3 -(2-klór-fenil)- 2-izoxazolin-5-3n,

^-[(4-fenil-piperidin-l-il) -metilidén] -3- (2-klór-fenil) 2-izoxaZolin-5-on,

4-(perhidroazocin-l-il- -metilidén)- 3 (2- klór-fenil)-2-i::oxazolin-5-on,

4-(piperidino-metilidén) -3-(4- metoxi-fenil)-2-izoxa zolin-5-on,

4-[(2-dimetilamino-etil-amino) -metilidén] -3-(4-metoxí-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(morfolino-metilidén)-3-(4-metoxi-fenil)-2-izoxa-zolsn-5-on,

4-[(4-fenil-piperidin -1 -il) -metilidén]-3-(4-metoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

Hperhidroazocin- 1-il-metilidén) -3-(4-metoxi-fenil'i-2-izoxazolin-5-on,

4-(piperidino-metilidén)-3-(3- -metoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-[(2-dimetilamino-etil-amino)-metilidén]-3-(3-metoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(dietil-amino-metilidén)-3- (3-metoxi- fenil)-2- -izoxazolin-5-on,

4-(morfolino-metilidén)-3-(3-metoxi-fenil)-2-izoxazo’in-5 -on,

4-[(4-fenil piperidin-l-íl)-metilidén-3-(3-metoxi-fenil )-2 -izoxazolin-5 -on,

4-(perhidroazocin-l-il-metilidén)-3-( 3-metoxi-fenil )-2 -izoxazolin -5 -on,

4-(piperidino-metilidén) -3-(2- metoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-[(2-dimetilamino-etü-amino)-metüidén]-3-(2-metoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(díetil-amíno-metilidén) -3- -(2-metoxi-fenil)-2- -izoxazolin-5-on,

4-(morfolino-metilidén)-3-(2-metoxi-fenil)-2-izoxa-zclin-5-on,

4-[(4-fenil-piperidin-l-il)-metiIidén] - 3-(2-metoxi-f enil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(perhidroazocin-l-il-metilidén) - 3-(2-metoxi-fenil-(2-izoxazolin-5-on,

4-(piperidino-metilidén) - 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -izoxazolin-5-on,

4-[(2-dimetilamino-etil-amino) -metilidén] - 3-(3,4- dimetoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(dietil-amino-metilidén)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2--izoxazolin-5-on,

4-(morfolino-metűidén) - 3-(3,4-dimetoxi-fenÜ)-2- -izoxazolin-5-on,

4-[(4-fenil-piperidin-l-il) - metilidén]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-[perhidroazocin-l-il-metilidén] - 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(piperidino-metilidén) - 3-(4-nitro-fenü)-2-izoxazolin-5-on,

4-[(2-dimetilamino-etil-amino) - metilidén]-3-(4-nitro-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(dietil-amino-metilidén)-3-(4-nitro-fenil)-2-izoxazolin-5-on,

4-(morfolino-metilidén) - 3-(4-nitro-fenil)-2-izoxazolin-S-on,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3