194188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,2,4-triazol származékok és ilyeneket tartalmazó gyóygszerkészítmények előállítására
1 194.188 2 roljuk. Így 2,2 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 158 C. Propionsav-hidrazld előállítása 38,83 ml hidrazin-hidrát és 52,42 g etil-propionát elegyét 18 órán át visszafolyás közben forraljuk. így a várt vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja: 100 “C/Hgnun. C lépés: 3 -e til4 -(4 -me toxi-fenil)-5 -(4-nitro-fenil)-4H-1,2,4-triazol előállítása 4,38 g B lépés szerinti vegyületet 60 ml toluollal 2 órán át visszafolyás közben forralunk. Ezt követően a toluolt lepároljuk, a maradékot izopropil-oxidban felvesszük és az Így kapott csapadékot izopropil-oxid és izopropanol 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így a várt vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 174 °C. Kitermelés: 47%. 2. példa 4-[5-Etil-4-(4-metoxi-fenil)-4H-l ,2,4-triazol-3-il]-anilin 100 g 1. példa szerinti vegyületet szobahőmérsékleten 500 ml 2 n sósavval összekeverünk, előbb részleges oldatot, majd kristályos anyagot kapunk. Ekkor 0,5 g 0,5%-os platina-oxidot adunk hozzá, és a keverést hidrogénatmoszférában 4 napon át folytatjuk 35-38 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk, pH-ját pH=ll-re állítjuk be nátrium-hidroxiddal. Ezt követően 20-25 °C hőmérsékleten 1 órán át keveijük, a terméket elkülönítjük, a csapadékot vízzel mossuk, 60 °C-on szárítjuk. így 90,75 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetátban forrón kezelve tisztítunk. így 90,7 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 210 °C. Kitermelés: 44%. 3. példa 4-[5-Etil4-(4-metoxi-fenil)4H-l,2,4-triazol--3-il]-N-metil-anilin A lépés: N-Í4-[5-etil4-(metoxi-fenil)4H-l ,2,4-tri»zöi-3-ilj-feniQ -Tormamid előállítása 60 g 2. példa szerinti vegyületet 200 ml hangyasavval 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át vízfürdőn, 80 °C-on keverünk. A hangyasav feleslegét lepároljuk, 400 ml vizet adunk hozzá, ezt követően pedig annyi nátrium-hidroxidot, amíg a csapadt5kkiválás el nem kezdődik. Ezután 30 percen át keverjük, a csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és 70-80 °C- on szárítjuk. így 63 g nyersterméket kapunk, amelyet az alábbiak szerint tisztítunk. 2 liter etanolban forralás közben feloldjuk, az oldatot forrón szűrjük, majd 1200 ml etanolt lepárolunk és a maradékot 1 órán át 0 °C-on állni hagyjuk. A kapott csapadékot elkülönítjük, etanollal mossuk. így 49 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 250 °C. B lépés: 4-[5-etil4-(4-metoxi-fenil)4H-l ,2,4-triazoI-3 -il]-N-metil-anilin előállítása 30 g A lépés szerinti vegyületet szobahőmérsékleten 1200 ml tetrahidrofuránban feloldunk. A kapott oldatot 7 °C hőmérsékletre hűtjük és dietil-dihidro-aluminát toluollal készített 25%-os oldatának 120 ml-ét, amelyet előzőleg 120 ml tetrahidrofuránban oldottunk, keverés közben hozzáadjuk, majd a keverést 5—7 C-on 1 órán át folytatjuk. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 órán át keveijük, majd ismét 7 “C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez keverés közben lassan 120 ml nátrium-hidroxidot adunk, és 3600 ml etil-acetát és 600 ml víz keverékéhez öntjük. Keverés után a vizes fázist dekantáljuk és a szerves fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Mindegyik mosóiét etil•acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 23,5 g nyersterméket kapunk, amelyet tisztítás céljából 220 ml forró etanolban feloldunk. A forró oldatot szűrjük, forró etanollal mossuk, és normál nyomáson 110 ml-re betöményítjük, majd lehűtjük és a csapadékot elkülönítjük. Etanollal végzett mosás, majd 60 °C-on végzett szárítást követően 10,2 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 198,5 x!,. Kitermelés: 13%. 4. példa 3-Etil4-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-3-metil-fenil)- 4H-1,2,4-triazol A lépés: N-(metoxi-fenil)4-nitro-3-metil-benzol-karboximidoil-klorid előállítása 14 g N-(4-metoxi-fenil)4-nitro-3-metil-benzamid (előállítását az alábbiakban ismertetjük) 70 ml tionil-kloriddal készített szuszpenzióját 20 órán át visszafolyás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, majd az oldószemyomok eltávolítása céljából benzolt adunk hozzá és ismét bepároljuk, majd a kapott maradékot szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 15 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 80 °C. N-(4-metoxi-fenil)4.nitro-3-metil-benzamid előállítása - " ' ' 15,5 g 4-nitro-meta-toluil-kloridból és 9,56 g para-anizidinből piridin jelenlétében az 1. példa A lépése szerint végezzük a reakciót. így 16,7 g várt vegyületet kapunk. B lépés: 3-etil-4-(4-metoxi-fenil>5-(4-nitro-3-metil-fenil)-4H-l ,2,4-triazol előállítása 160 ml toluolhoz 1,76 g propionsav-hidrazidot adunk és forrásig melegítjük, majd lehűtjük. A kapott oldathoz 1,4 ml trietil-amint, majd 3 g, A lépés szerinti vegyületet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyás közben forraljuk, majd a toluolt vákuumban lepároljuk és a maradékot 50 ml kloroform és 50 ml víz keverékében felvesszük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagél-tölteten etil-acetát és ciklohexán 8:2 arányú elegyével kromatografáliuk. így 3 g olajat kapunk, amelynek Rf értéke 0,6 (a vékonyréteg-kromatogram kifejlesztését kloroform-metanol 9:1 oldószereleggyel végezzük). Kitermelés: 89%. 5. példa N JS-Dimetil4-[5 -etil4-(4-metoxi-fenil)4H- ( *1 -1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-anilin 2,6 g 4. példa szerinti vegyület 13 ml formaldehid és 5,2 g cinkpor szuszpenzióját 5 C hőmérsékletre hűtjük és lassan 13 ml tiszta ecetsavat adunk hozzá. Ezt követően a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 órán át keveijük. Elkülönítés után a cinket 25 ml vizes ecetsavval, 100 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
