194188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,2,4-triazol származékok és ilyeneket tartalmazó gyóygszerkészítmények előállítására
1 194.188 2 metüén-kloridda], majd SO ml vízzel mossuk. A szűrletet dekantáljuk, a vizes fázist metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3 g olajat 20 ml izopropil-éterben felvesszük és -50 X-ra lehűtjük. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, elkülönítjük, és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. Az így kapott 1,85 g terméket etil-acetát és izopropil-éter 4:6 arányú elegyéből kétszer átkrístályosítjuk. így 1,2 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadâsponÿa: 131 °C. Kitermelés: 41%. 6. példa 3-Etil4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-nitro-fenil)4H-1,2,4-triazol A lépés: N-(4-nietoxi-fenil)-3-nitro-benzol-karboximidoil-klorid előállítása 13 g N-(4-metoxi-fenil)-3-nitro-bcnzamidből (amelyet az 1. példa A lépése szerint állítunk elő, olvadáspontja: 170 °C) 40 ml tionil-kloriddal 12 órán át végzett forralással az 1. példa A lépése szerint végezzük a reakciót. így 14,5 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 108 °C. B lépés: 3-etil-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-nitro-fenil)-4H-1,2,4-triazol előállítása 15 g, előző A lépésbeli termékből, 8,8 g propionsav-hidrazidból 200 ml toluollal és 14 ml trietil-aminnal a 4. példa B lépése szerint végezzük a reakciót. így 9,5 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 126 °C. Kitermelés: 96%. 7. példa N,N-Dimetil-3-[5-etil4-(4-metoxi-fenil)4H-1,2,4-triazol-3-il]-anilín 5 g 6. példa szerinti vegyületből 25 ml formaldehiddel, 10 g cinkporral és 25 ml ecetsavval az 5. példa szerint végezzük a reakciót. így 2,7 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 170 °C. Kitermelés 42%. 8. példa 3-Propil4-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4H-1,2,4-triazol A lépés: 2-[(4-metoxi-fenil-imino)-(4-nitro-fenil)-metil J-vajsa v-hidrazid előállítása 13,36 g vajsav-hidrazid (amelyet az 1. példa B lépése szerinti módon állítunk elő) 760 ml toluollal készített oldatához 9,03 ml trietil-amint adunk. Ezt követően 19 g N-(4-metoxi-fenil)4-nitro-benzol-karboximidoil-kloridot (1. példa A lépése szerinti vegyületet) adunk hozzá egy részletben. A reakcióelggyet 30 percen át állni hagyjuk, majd 65 órán át 20 °C-on keverjük. Toluollal mossuk, a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából vízzel kezeljük, majd 70 °C-on vákuumban szárítjuk. így 19,^ g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 155 C. B lépés: 3-propil-4-(4-mctoxi-fenil)-5-(4-nltro-fenil)4H-l ,2,4-triazol előállítása 19,2 g, előző A lépés szerinti vegyület 300 ml toluollal készített oldatát 1 órán át visszafolyás közben fonaljuk, majd szobahőmérsékletre hfltjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott 18 g nyersterméket etil-acetátból átkrístályosítjuk, majd elkülönítjük és 70 °C-on vákuumban szárítjuk, így 14,7 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 140 °C. Kitermelés: 64%. 9. példa N,N-Dimetil4-[4-(4-metoxi-fenil)-5-propil4H-1,2,4-triazol-3-il]-anilin 13,8 g, 8. példa szerinti vegyületből 25 g cinkporral, 65 ml formaldehiddel, 65 ml ecetsavval az 5. példa szerinti módon végezzük a reakciót. így 8,4 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 160 C. Kitermelés: 41%. 10. példa 5-(4-Nitro-fenil)4-(4-metoxi-fenil)-a-metil4H-1,2,4-triazol-3-metanol (L forma) 3 ml trietil-amint szobahőmérsékleten 2 ekvivalens tejsav-hidrazid (előállítását az alábbiakban ismertetjük) 60 ml toluollal készített oldatához adunk. Ezt követően 4,3 g N-(4-metoxi-fenil)4-nitro-benzol-karboximidoil-kloridot (1. példa A lépése szerinti vegyület) 2 részletben adunk hozzá, miközben 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a dklizáció céljából 4 órán át visszafolyás közben forraljuk, a toluolt vákuumban lepároljuk és a kapott maradékot vízzel való mosás, elkülönítés és szárítás után nyomás alatt kromatografáljuk. (A nyerstermék súlya 4^4 g). Eluálószerként kloroform-etil-acetát-metanol 47:50:3 oldószerelegyet használunk. így 3 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 140 8C. (Teisav-hidrazid előállítása 4,1 ml hidrazin-hidráthoz 57 °C hőmérsékleten lassan 9,7 ml L-etil-laktátot adunk. Ezt kővetően a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyás közben forraljuk, vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen olajat közvetlenül használjuk az előzőekben megnevezett vegyület előállításához.) 11. példa 5-[4-(Dimetil-amino>fenil]4-(metoxi-fenil> •ú-metil4H-l ,2,4-triazol-3-metanol (L forma) 3 g 10. példa szerinti vegyületből 6 g cinkporral, 15 ml formaldehiddel és 15 ml ecetsavval az 5. példa szerinti módon végezzük a reakciót. így 1,12 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 145 °C. 12. példa 3-Etil4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenilj'l H-l ,2,4-triazol 1 kg 4-(dimetil-amino)4’-metoxi-benzanilid (előállítását az alábbiakban ismertetjük), 81 diklór-metán és 1130 ml trietil-amin oldatához keverés közben argonatmoszférában —40 ±1°C hőmérsékleten 2,6 1 toluollal készített foszgén-oldatot adunk. Ezt követően 2 óra alatt 20 °C-ra melegítjük fel. Az így kapott oldatot 40 1 előzőleg forrásig melegített toluolhoz adjuk, miközben vele egyidejűleg 489 g propionsav-hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
