194188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,2,4-triazol származékok és ilyeneket tartalmazó gyóygszerkészítmények előállítására
1 194.188 2 ten végezzük. Továbbá ebben a meghatározott esetben a reakciót valamilyen tercier bázis, Így például piridin vagy trietil-amin jelenlétében hajthatjuk végre, amikoris a tercier bázis a képződd nidrogén-kloridot megköti.- A (III) általános képletű imidoil-klorid és a (IV) általános képletű hidrazid kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben, Így például toluolban vagy benzolban, az oldószer visszafolyása közbeni forralásával végezzük.- Azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállításakor, amelyek képletében R (2) általános képletű csoportot jelent, az észterezési reakciót a szokott módon hajtjuk végre. Nyilvánvalóan abban az esetben, ha valamilyen (I) általános képletű vegyiiletet előállítunk, úgy az Rj, Rj és R3 szubsztituensek kialakítására elvben mindazok a módszerek alkalmazhatók, amelyek a szakember számára nyilvánvalóak. így például hidroxilcsoport étercsoporttá alakítható vagy észterezhető, O-alkil-csoport hidroxilcsoport előállítása céljából hasítható, nitrocsoportból aminocsoport vagy dialkil-amino-csoport alakítható ki. A fentiekben definiált (1^) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái sajátosságokkal rendelkeznek. Különösen fájdalomcsillapító hatásuk nagyon jó. Továbbá az 5-[4-(dimetil-amino)-fenil]4- -(metoxi-fenil)-a-metiI-4H-l ,2,4-triazol-3-metanol vegyület krónikus gyulladás típusos formáiban bizonyos gyulladáscsökkentő hatást mutat. E tulajdonságaik indokolják a fentiekben definiált (1^) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítményekként történő terápiás alkalmazását. Azok a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösek, amelyekben olyan racém vagy optikailag aktív (I*) általános képletű vegyületet használunk, ahol az K( és R2 szubsztituensek egyike hidrogénatomot és a másik para-helyzetű metoxi- cagy para-helyzetű dimetil-amino-csoportot jelent, valamint az R3 para-helyzetű metoxi-csoportot jelent. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben 5-[4-(dimetil-amino)-fenil]-4-(4-metoxi-fenil)-a<-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-metanolt használunk. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket izom-, izületi- vagy idegi eredetű fájdalmak, reumás bántalmak, fogfájás, övsömört kísérő és migrénes eredetű fájdalmak kezelésére, továbbá infekciók és lázas állapotok kiegészítő kezelésére használhatjuk. Az 5-[4-(dimetil-amino)-fenil]4-(4-metoxi-fenil> -a-metil4H-l ,2,4-triazol-3-me tanolt a degeneratív gyulladásos kórképek, így például osteoarthrosis, különböző collagen betegségek (tendinitis stb.), reumás eredetű kórképek, reumás sokizületi gyulladás, ankylosisba átmenő csigolyaizületi gyulladás, továbbá más egyéb autoimmun jellegű kórképek, így például lupus erythemathosus disseminatus, glomerulonephritis, sclerosis multiplex kezelésére használhatjuk. így az (1^) általános képletű vegyületeket hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk. E gyógyszerkészítményeket orálisan vagy rektálisan, parenterálisan adagolhatjuk vagy helyileg a bőrön vagy a nyálkahártyán alkalmazhatjuk. E gyógyszerkészítmények szilárd vagy folyékony készítmények lehetnek. Alkalmasak azok a gyógyszerformák lehetnek, amelyeket a humán gyógyászatban szokásosan használnak, így például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injekciós készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszólok. E gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő. így a hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal - például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaó-vajjal, vizes vagy nem-vizes vivőanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsírokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő, diszpergáló, emulgeáló és tartósító szerekkel - keverhetjük össze, s így állíthatunk elő készítményeket. Az alkalmazott dózis függ a kezelés módjától, a kezelt betegségtől és egyéntől; így például felnőttek és orális alkalmazás esetében naponta 20 mg és 2 g közötti hatóanyagot adagolunk. A (II) általános képletű vegyületeket, amelyeket a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használunk, a 890-033 sz. belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. (E szabadalmi leírás szerint a (II) általános képletű vegyületeket elkülönítés nélkül foszfor-pentaszulfiddal reagáltatják, és így a (III*) általános képletű vegyületeket kapják.) A (IV) általános képletű vegyületeket a szokásos módon állítjuk elő, vagyis a (3) vagy (3’) általános képletű vegyületeket - ahol a képletben R jelentése azonos az (I) általános képletben megadottakkal — hidrazinnal kezeljük. A (III) általános képletű vegyületek - az N-(4-metoxi-fenil)4-nitro-benzol-karboximidoil-klorid- és az N-(4-metoxi-fenil)4-metoxi-benzol - karboximidoil-klorid-vegyületeket kivéve - újak. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3-Etil4-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)4H-1,2,4-triazol A lépés: N-(4-metoxi-fenil)4-nitro-benzol-karboximidoil-klorid előállítása 1,36 g N-(4-metoxi-fenil)4-nitro-benzamid (előállítását az alábbiakban ismertetjük) és 5 ml tionil-ldorid elegyét 6 órán át visszafolyás közben forraljuk, majd 30 ml benzolt adunk hozzá. A benzolt és a tionil-kloridot vákuumban lepároljuk. így a várt vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 120—122 °C. N^4-meto^-fenil)4-nitro-benzamid előállítása rs,6 g 4-nitro-benzoil-klorid 1Ô0 ml piridinnel készített szuszpenziójához kis részletekben 123 g para•anizidint adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és az oldatot 500 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban 80 sC-on szárítjuk. így 20 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 200 °C. B lépés: N-(4-metöxi-fenil)4-nitro-benzol-karboximidsav-2-(l-oxo-propil)-hidrazid előállítása 1,76 g propionsav-hidrazid (előállítását az alábbiakban ismertetjük) 80 ml toluollal készített oldatához 2,8 ml trietil-amint adunk. Eztkövetően keverés közben 237 g A lépés szerinti vegyületet adunk hozzá egy részletben, és a keverést 15 percen át folytatjuk. Elválasztás és szárítás után a maradékot 100 jnl vízben felvesszük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerve; fázist szárítjuk és vákuumban szárazra pá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
