194186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-5-hidroxi-4-metil-pirimidin-származékok előállítására
1 194 186 2 A találmány tárgya eljárás új hidroxi-pirimidin-«zármazékok, részletesebben a 2-es helyzetben aminocsoporttal vagy helyettesített aminocsoporttal helyettesített 5-hidroxí-4-metiI-pirimidin-származékok előállítására, melyek hatóanyagként szolgálnak gyógyászati készítmények előállítására. A 2.045.756. számú, 1980. november 5-én közzétett nagy britanniai szabadalmi bejelentés leírja az izom-disztrófia kezelésére alkalmas 2-izopropil-ainino-5-hidroxi-pirimidint. E korábbi bejelentés nem említ 4 metil-analógokat. A krónikus (idült) gyomor- és nyombélfekélyeket, amelyeket együttesen peptikus (emésztőszervi) fekélyeknek nevezünk, sokféleképpen kezelik; így például speciális étrend alkalmazásával, gyógyszeres kezeléssel és sebészeti beavatkozással, a beteg állapotának súlyosságától függően. A fokozott gyomorsav-termelés és a peptikus fekélyek kezelésére különösen alkalmas gyógyászati hatóanyagok a hisztamin H2 -receptor antagonisták, amelyek az állati szervezetben meggátolják az élettanilag hatásos hisztaminnak a H2 - -receptorokon keresztül kifejtett hatását, és így gátolják a gyomorsav termelését. A 4.435 396. számú USA-beli szabadalmi leírás ismertet bizonyos 2-guanidino-4-(2-helyettesített amino-imidazol-4-il)-tiazol-származékokat, mint sejtvédő H2-antagonistákat, amelyek patkányokon gátolják az etanollal kiváltott fekélyek keletkezését, és ezáltal e vegyületek a gyomorfekély gátlására klinikailag használható, értékes anyagok. A 4.435.396. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett sejtvédő H2- -antagonistákat 2-amino-5-acetil-imidazol-származékokból, mint kulcsintermedierekből (köztitermékekből) állítják elő, e köztitermékeket pedig 2-amino-5- acetil-oxazolból állítják elő a 4.435.396. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett átrendeződési reakcióval. A jelen találmány szerinti 5-hidroxi-pirimidin-származékok, amelyeket önmagukban a 4.435.396. számú amerikai szabadalmi leírás nem ismertet, az említett átrendeződési reakció melléktermékei, e vegyületek előállítását az alábbiakban részletesen leírjuk. Azt találtuk, hogy az új 5-hidroxi-pirimidin-származékok, amelyek a 4.435.396. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett általános reakció melléktermékeiként keletkeznek, de amelyeket az említett leírásban ismertetett eljárás során nem különítenek el, és amelyeket önmagukban a leírás nem ismertet, gyógyászatiig értékes vegyületek. így a találmány tárgya eljárás az élettanilag hatásos (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R' jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 5—8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport tál helyettesített 1—10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy-NRR’ jelentése fenil-(l-5 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített piperid-l-il-csoport, helyettesített pirimidin-származékok, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. A jelen találmány szerinti új vegyületek in vitro körülmények között gátolják a leukotrién-szintézist, továbbá erősen gátolják az 5-lipoxigcnáz enzimet (5-LO), és ezáltal e vegyületek az asztma, gyulladásos megbetegedések, szív- és érrendszeri görcsök, pikkelysömör és a rák kezelésére használható, értékes hatóanyagok. Továbbá e vegyületek sejtvédő hatást is kifejtenek, más szóval patkányokon gátolják az etanollal kiváltott fekély keletkezését, és így, mint a gyomorsav termelését nem gátló fekélyellenes szerek jöhetnek számításba. Előnyösek a találmány szerinti (1) általános képletű, olyan 2-amino-5-hidroxi-4-metilpirimidin-származékok, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, fenilcsoport, fenilcsoporttal helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesített fenil-1 —10 szénatomos-alkilcsoport, ahol a helyettesítő klóratom vagy trifluor-metagcsoport, vagy pedig NRR’ jelentése benzilcsoporttal helyettesített piperid-l-il-csoport, továbbá ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói. Még előnyösebbek az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R’jelentése 6—10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoporttal helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesített fenil-1 —10 szénatomos-alkil-csoport, ahol a helyettesítő klóratom, vagy trifluor-metil-csoport, vagy pedig NRR’ jelentése benzilcsoporttal helyettesített piperid-1-il-csoport, továbbá ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói. Különösen előnyös vegyületek az alábbiak: azon (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése hidrogénatom, és R’ jelentése 6-fenil-hexil-csoport, vagyis az 2-[N-(6-feníl-hexil)-amino]-5-hidroxi-4-metil-pirimidin és sósavas sója; azon (I) általános képletű vegyület, ahol Rjelentése hidrogénatom, és R jelentése 4-fenil-butil-csoport, vagyis a 2-[N-(4- -fenil-butil)-amino]-5-hidroxi-4-metil-pirimidin és sósavas sója; és azon (1) általános képletű vegyület, ahol NRR’ jelentése 4-(3-fenil-propil)-piperidin-l-il-csoport, vagyis a 2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-l-il]•5-hidroxi-4-metii-pirimidin és sósavas sója. A jelen találmány tárgya új eljárás az új (I) általános képletű - ahol R és R’ a fenti - vegyületek és ezek savaddíciós sói lényegében tiszta állapotban való előállítására, amely abban áll, hogy a (Ilj képletű 5-acetil-2-amin-oxazolt víz jelenlétében, 90 C és 125 °C közötti hőmérsékleten egy RR’NH általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott termékek keverékéből elkülönítjük a kívánt (I) általános képletű vegyületet, & kívánt esetben ezt a terméket gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk olymódon, hogy vaimely alkalmas savval reagáltatjuk. A (II) általános képletű 5-acetil-2-amino-oxazol ismert vegyületet [Kocnetikov és munkatársai, Chemical Abstracts, 54, 14230h (I960)]. Az ezen vegyület előállítására szolgáló előnyös eljárást a 4.435.396. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti, ezt az eljárást az alábbiakban szintén megadjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
