194186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-5-hidroxi-4-metil-pirimidin-származékok előállítására
1 194.186 2 A jelen találmány szerinti vegyületek előállításához használt aminok általában a kereskedelemben kaphatók, vagy pedig ismert módszerekkel eiőálllthatók. A találmány szerinti egyik különösen előnyös vegyidet előállításához kiindulási anyagként használt amin, a 6-fenil-hexil-amin előállítását az alábbiakban leírjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakcióvázlattal szemléltetjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (II) képletü 5-acetil-2-amino-oxazolt víz és a megfelelő RR’NH általános képletű amin 3-6 egyenértéknyi mennyisége jelenlétében 90 °C és 125 VC közötti hőmérsékleten addig melegítjük, míg az oxazol-származék el nem fogy (2-96 óra). A kiindulási oxazol-származék eltűnését vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. Ezáltal az oldószert ledesztilláljuk, szükség esetén az amin fölöslegét is ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyét használjuk. Az oszlopról először a kívánt (I) általános képletű pirimidin-származékot eluáljuk, majd egy alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A találmány szerinti egyes vegyületek átkristályosításához előnyösen használható oldószereket a példákban adjuk meg. Kívánt esetben ezután a (III) általános képletű imidazol-származékot eluálhatjuk az oszlopról, mégpedig kloroform és metanol 19:1 arányú elegyét használva. Amint ezt a fentiekben említettük, a (III) általános képletű 2-amino-5-acetil-imidazol-származékok a 4.435.396. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, sejtvédő hatású tiazol-származékok előállításának kuicsintermedieijei. Ha az (I) általános képletű pirimidin-származékot olaj formájában kapjuk, akkor úgy alakítjuk sósavas sóvá, hogy a szabad vegyületet feloldjuk alkoholban, az oldatot gázalakú sósavval telítjük, majd az alkoholt ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az (I) általános képletű új vegyületek gátolják a lipoxigenáz enzimet, továbbá sejtvédő hatást fejtenek ld, és így különféle tüdőbetegségek, gyomor- és bélrendszeri betegségek, gyulladásos megbetegedések, bőrgyógyászati és szív- és érrendszeri betegségek, valamint rák kezelésére használhatók. E vegyületek felhasználhatók különösen, akár egyedüli hatóanyagként, akár más hatóanyagokkal együtt, az asztma, bronchitisz, peptikus fekélyek, pikkelysömör, izületi gyulladás, a belek gyulladásos megbetegedései és a szív- és érrendszeri görcsök, például az akut szívizom-infarktus kezelésére. Ennek megfelelően a vegyületek alkalmasak olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójának a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászatiig elfogadható higítószer vagy vivőanyag kíséretében. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy ismert, nem-szteroid gyulladásgátló szert, vagy egy további, a gyomorsav kiválasztását gátló szert. Azt találtuk, hogy különösen jó eredményeket érhetünk el akkor, ha a jelen találmány szerinti vegyületeket az említett típusú hatóanyagokkal együtt alkalmazzuk. Anélkül, hogy bármely elmélethez ragaszkodnánk, úgy tűnik, a jelen találmány szerinti vegyületek és a jelen leírásban megadott más hatóanyagok együttes alkalmazása vagy azért vezet jó eredményekre, mert a kétféle hatóanyag szinergizmus révén erősíti egymás hatását, vagy hatásuk öiszeadódik, vagy pedig azért, mert a jelen találmány szerinti vegyületek visszaszorítják az olyan károsr mellékhatásokat, amelyek a másik hatóanyag önmagában való alkalmazása során felléphetnek, például a nem-szteroid típusú gyulladásgátló szerek gyomorizgató hatását. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak az asztma, bronchitisz, peptikus fekélyek, pikkelysömör, izületi gyulladás, a belek gyulladásos megbetegedése és az akut szívizom-infarktus kezelésére, amely abban áll, hogy a beteget valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójának a gyógyászati hatás kifejlesztéséhez szükséges mennyiségével kezeljük. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk az izületi gyulladás és más gyulladásos megbetegedések kezelésére, amely abban áll, hogy a beteget valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy ennek gyógyászatiig elfogadható savaddíciói sójának, valamint vaimely szokásos, ismert, nem-szteroid típusú gyulladásgátló szemek a gyógyászat] hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségével együttesen kezeljük. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá peptikus fekélyek és a gyomor- és bélrendszer más megbetegedései kezelésére, amely abban áll, hogy a beteget vaimely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójának, valamint egy további, a gyomorsav kiválasztását gátló hatóanyagnak a gyógyászati hatás kifejlesztéséhez szükséges mennyiségével együttesen kezeljük. A fenti kezelési eljárásokban előnyösen az alábbi gyulladásgátló szereket használjuk: Aspirin; az Indomethacin névéi ismert l-(p-klór-benzoil)-5- -metoxi-2-metil-indol-3-ecetsav, amelyet a 3.161.654 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet, e leírás oltalmi ideje már lejárt; a Naproxen névéi ismert (♦)-6-metoxi-ú-metil-naftalin-2-ecetsav, amelyet a 3.641.161. számú amerikai szabadalmi leirás ismertet; a Diclofenac névéi ismert 2-[(2,6-dlklór-fenil)-amino]-fenil-ecetsav-mononátrium-só; az Ibuprofen névéi ismert a-metil-4-(2-metil-propil>fenil-ecetsav, amelyet a 3.385.886. számú amerikai szabadalmi leírás ismertet; és a Piroxicam néven ismert 4-hidroxi-2-metil-N-(2- -piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxiamid-l,l-dioxid, amelyet a 3.591.584. számú amerikai szabadalmi leírás ismertet. A gyomorsav kiválasztását gátló, és a jelen találmány szerinti vegyületekkel előnyösen együtt alkalmazható anyagok: a Cimetidine névelismert 2-ciano-l-metil-3-[2- [(5- -metil-imidazol-4-il) -metil]-tio) -etil-guanidin, amelyet a 3.950.333 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet; a Ranitidine névéi ismert N-[2-í [5-[(dlmetil-amino>metil]-furfuril]-tioj -etil J-N’-metil-2-nitro-l ,1 -etén-diamin; a Famotidine néven ismert 3-j[[2-(diamino-metilén)-amino j-tiazol-4-il ]-metil-tio ]-N-(2-szulfamoil) • -propion-anüdin; az Etintidlne néven ismert 2-ciano-l-{2-[[(5-metil-imidazol-4-il)-metil]-tio]-etil]-3-(2-proplnü)-guanidin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
