194183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(amino-karbonil-metoxi)- 5-fenil-pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.183 2 származékként elsősorban a megfelelő savhaloeenidek (különösen kloridok), észterek és vegyes anhidridek lőhetnek tekintetbe (azaz a megfelelő, Y helyén halogénatomot különösen klór- vagv brómatomot -vagy kis szénatomszámú alkoxiesoportot különösen I 4 szénatomos alkoxiesoportot - vagv -O-W általános képlctű csoportot — ahol W jelentése kis szénatomszámu alkil-karbonil- vagv kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport vaey szerves szulfonsav-gvök, különösen cgv kis szénatomszámú alkán-szulfonsav, pl. metán-szulfonsav - vagv aromás szulfonsav, pl. adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsav-gyök — tartalmazó (II) általános képletű veeyületek). A (II) általános képletű szabad karbonsavak felhasználása esetén a reakciót célszerűen az amid-képzésre alkalmas ismert kapcsolódó reagens jelenlétében hajthatjuk végre. E célra olyan kapcsolódó reagenseket alkalmazhatunk, amelyek a savval reakcióképes savszármazék in situ képződése közben reagálnak. Az ilyen kapcsolódó reagensek az irodalomból iólisme.tek. így pl. alkil-, előnyösen cikloalkil-karbodiimideket (pl. diciklohexil-karbodiimidet), karbonildiimidazolt vagv N-(kis szénatomszámú alkil)-2-halogén-piridinium-sókat (különösen halogenideket vagy tűzifátokat, különösen előnyösen N-metil-2-klór-pirídinium-jodidot) alkalmazhatunk (lásd: Mukaiyama: Angew. Chemie“ 9JL 789 -812. oldal). A kapcsolódó reagenssel történő reasáltatást célszerűen -30 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének és/vagy aromás oldószerek és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazhatunk (II) általános képletű észtereket, továbbá savhalogenideket - különösen savkloridokat — vagy vegyes anhidrideket — különösen a (II) általános képletű savak és szerves szulfonsav-kloriaok (pl. metán-szulfonsav-klorid vagy klórhangyasavészter) reakciójával előállított vegyes anhidrideket - továbbá (III) altalános képletű gyűrűs származékokat. Az amin és a savhalogenid vagy savanhidrid és/vagy (III) általános képletű gyűrűs származék reakcióját inert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként pl. lialogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot), gyűrűs vagy nyíltlancú étereket (pl. dioxánt vagy dietil-étert), oimetil-formamidot, szulfolánt, tetrametil-karbarrúdot vagy a fenti oldószerek egymással és adott esetben aromás szénhidrogénekkel (pl. benzol vagy toluol) képzett eíegyeit alkalmazhatjuk. (II) általános képletű savhalogenidek vagy savanhidridek felhasználása esetén célszerűen savmegkötőszer (pl. szervetlen bázisok, mint pl. alkálifém-karbonátok vagy -hidroxidok; vagy szerves bázisok, mint pl. tercier kis szénatomszamú alkil-aminok, mint pl. trietil-amin vagy piridin) jelenlétében dolgozhatunk. Külön bázis helyett a (VIII) általános képletű amin fölöslege is betöltheti a savmegkötőszer szerepét. A szerves bázis fölöslege egyúttal oldószerként is szolgálhat. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű bázikus pindin-vegyület [pl. 4-(dipietil-arpino)-piridin vagy 4- -pírroíiaino-piridin] jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen -30 C és a reakcióeleey forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióhőmérsékletet a kiindulási anyagoktól függően választhatjuk meg. Így pl. (II) általános képletű savhalogenidek vagy savanhidridek és (III) általános képletű gyűrűs származékok felhasználása esetén előnyösen alacsonyabb — szobahőmérsékletig terjedő — hőmérsékleten dolgozhatunk. Különösen előnyösen járhatunk el olymódon, hogy a (II) vagy (III) általános képletű savszármazék erősen lehűtött oldatát reagáltatjuk a (Vili) általános képletű amin oldatával. Második reakciókepes amincsoportot is tartalmazó aminok felhasználása esetén célszerűen a savszármazék oldatát adjuk részletekben az amin oldatához. Az R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (H) általános képletű kiindulási anyagok a fenti reakciókörülmények között előbb részben a megfelelő (UH általános képletű gyűrűs vegyiiletekké alakulhatnak és ezek reagálnak a (VIII) általános képletű aminokkal. A b) eljárás szerint (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű aminnal reagáltatunk az amino-alkrlezés ismert módszereivel. A (IV) általános képletű vegyietekben X helyén lévő aminolitikusan lenasítható csoport előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jóaatom) vagy szerves szulfonsav-maradék (pl. kis szénatomszámú alkán-szulfonsavak, mint pl. metán-szulfonsav, vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzol-szulfonsavak — mint pl. toluol-szulfonsav vagy bróm-benzol-szulfonsav — maradéka) lehet. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben hajtjuk végre. Reakcióközegként pl. aromás szénhidrogénekét (pl. dioxánt), dimetil-formamidot, szulfolánt tetrametil-karbamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként célszerűen az (V) általános kéjpletű amin fölöslege szolgálhat, amely egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti. A reakcioeiegyhez kívánt esetben további szervetlen bázist (pl. alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot) is adhatunk savmegkötőszerkent. A c) eljárás szerint a 3-hidroxi-plrazol, illetve tautomerpirazolin-3-on kiindulási anyagot a 3-helyzetű oxigénatomon ismert módon alkilezzük. A reakciót célszerűen bázikus körülmények között, inert oldószerben (pl. dimetil-formamiaban, gyűrűs éterekben, pl. dioxánban, tetra-metil-karbamidban, dimetilszulfoxidban, aromás szénhidrogénekben, mint pl. toluolban vagy ezek elegyében) végezhetjük el. Bázisként előnyösen szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat) alkalmazhatunk. Célszerűen olymódon járhatunk el, hogy kb. ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű vegyületet és szervetlen bázist alkalmazunk. A (VII) általános képletű vegyületeket továbbá kívánt esetben a (VII általános képletű vegyületekből egy fentemlített oldószerben alkálifém-mdriddel in situ előállított alkálifégi-sóval is reagáltathatunk. A reakciót előnyösen 0 C és a reakcióelegv forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen kb. 0—100 C-on dolgozhatunk. À d) eljárás szerint a (IX) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját az epoxidok ismert reagaltatási módszereivel végezhetjük el. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, kb. 0-100 C-on hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), nyfltláncú vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk. Az R4 helyén metoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a metoxi-aril-éterek önmagukban ismert hasítási módszereivel a megfelelő, R* helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az éter-hasítást pl. jód-hidrogénsawal ecetsavanhidridben vagy lítium-jodiddal valamely piridinben (pl. 2,4,6-trimetil-piridinben) hajthatjuk végre. A kiindulási anyagokban levő szabad hidroxilcsoportokat a fenil átalakítások előtt kívánt esetben ismert módszerekkel megvédhetjük, majd a védőcso-S' t a reakció után könnyen lehasítHatjuk. A megvédőcsoportok pl. McOmie E.: „Protective Groups ín Organic Chemistry” (Plenum Press, 1971) c. művéből ismertek. A hidroxucsoportot pl. hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen lenásítható éterek (pl. tetrahidropiranil- vagy benzil-éterek) for5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
