194183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(amino-karbonil-metoxi)- 5-fenil-pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.183 2 májában védlictiük meg. Az (!) általános kepletű vegyületeket a reakcióclcçybi'l ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat ismert módszerekkel a szabad bázisokká alakíthatjuk és a bázisokat kívánt esetben ugyancsak ismert módon gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. sósav, kénsav, foszforsav) vagy szerves savakat (pl. metán-szulfonsav, etánszulfonsav, ciklohexil-amino-szulfonsav, amino-szulfonsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, teisav, borkősav, fenil-ecetsav vagy mandulasav stb.) alkalmazhatunk. A (11) és (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ismeretes, hogy a (VI) általános képletű vegyületek több tautomer alakban fordulnak elő és a (VI) általános képlettel kifejezett enol-forma mellett a megfelelő keto-forma (5-fenil-pirazolin-3-on) is létezik. Általában a különböző tautomer formák keveréke van jelen, amelynek összetétele a szubsztituensek jellegétől függően változik. Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti előállításához valamennyi forma, illetve keverékeik felhasználhatók. A „(VI) általános képletű vegyületek” kifejezésen tehát e veeyületek összes tautomer formái értendők.-, A (VU általános képletű vegyületeket az 5-fenilpirazolin-3-on-származékok előállítására ismert eljárásokkal, a (XH) általános képletű, adott esetben helyettesített hidrazinok (ahol R2 jelentése a fent megadott) és (XIII) általános képletű benzoil-ecetsav-észterek (ahol R,, R3 és R4 a fenti jelentésű) vagy (XIV) általános képletű fenil-progiolsav-észterek (áltól R3 és R4 a fenti jelentésű) gyurűzáráshoz vezető kondenzációja után állíthatjuk elő. A reakciót inert szerves oldószerben végezhetjük el; reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), aromás szénhidrogéneket, nyíltláncú vagy gyűrűs étereket vagy halogénezett szénhidrogéneket alkalmazhatunk. R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó vegyületek felhasználása esetén az R2 szubsztituenst az 1- illetve 2-helyzetbe tartozó izomer-veeyületek keveréke keletkezik. Az 1-alkil- és 2-alkil-vegyületek aránya a kiindulási anyag jellegétől és az. alkalmazott oldószertől függően változtatható. Az 1- és 2-alkil-vegyületek izomer-keverékét ismert módon frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással választjuk szét. A (II) általános képletű savak és észterek ismertek (pl. 7019 sz. európai szabadalmi bejelentés) vagy ismert módszerekkel (pl. a 7019 sz. európai szabadalmi bejelentésben ismert módon) állíthatók elő. A (II) általános képletű savak olymódon állíthatók elő, hogy (VI) általános képletű vegyületet ismert módon (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol Rs, R6 és Hal jelentése a lent megadott és Rt 0 ■ kis szénatomszámú àlkoxi-, karbonil- vagy cianocsoport), majd az flymódon kapott (XVI) általános képletű (5-fenil-pirazol-3-oxi)-ecetsav-észtert vagy -nitrilt (mely képletben RiR2 R3, R4, Rs, R6 es R,0 je lentése a fent megadott) hidrolizáljuk. A (VI) és (XV) általános képletű vegyidet reakcióját az 5-fenil-pirazolin-3-on-származékok 3-helyzetű oxigénatomjának alkilezésére ismert módszerekkel, bázikus körülmények között (pl. a c) eljárás reakciókörülményei szerint) végezhetjük el. Á reakciót célszerűen dimetil-formamidban kalium-karbonát jelenlétében végezhetjük el. Általában (XV) általános képletű észtereket alkalmazunk. Amennyiben R< és R6 hidrogénatomot jelent, a (XV) általános képletű nitrilek általában előnyösek. A fenil-gyűrűn jelenlevő szabad hidroxil-szubsztituenst célszerűen megvédjük, majd a reakció után a védőcsoportot ismét lehasítjuk. Védőcsoportként célszerűen könnyen lehasítható csoportokat alkalmazunk, melyek eltávolítása során az (I) általános képletű vegyületekben a pirazol-gyűrű 3-helyzetű éter-esoportja és az oldallanc amia-csoportja nem károsodik. Az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületekbe az R2 alkilcsoportot ismert módon, bázikus körülmények között történő alkilezéssel vihetjük be. A (XVI) általános képletű vegyületeket ismert módon a megfelelő (II) általános keoletű savakká hidrolizálhatjuk és ezeket a vegyületeket ugyancsak ismert módon reakcióképes származékaikká alakíthatjuk. A hidrolízist előnyösen alkálikus közegben (pl. vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, adott esetben vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében) végezhetjük el. Á szabad karbonsavakat ugyancsak ismert módszerekkel alakíthatjuk reakcióképes származékaikká. így például a (II) általános képletű savhalogenideket olymódon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű savat szervetlen sav-halogeniddel (pl. tionil-kloriddal) reagáltatjuk. A reakciót kívánt esetben piridin vagy más tercier szerves bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A vegyes savanhidrideket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbonsavat ekvivalens menynyisegű más savkloriddal (pl. metán-szulfonsav-kloriddal) reagáltatjuk, savmegkötőszer (pl. tercier szerves bázisok, mint pl. trietil-amin) jelenlétében. Az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek a fenti előállítási eljárásuk folyamán részben a megfelelő (III) általános képletű ciklusos vegyületekké kondenzálódhatnak és ilymódon a reakciókörülményektől függően változó menynyiségű (III) általános képletű mellékterméket tartalmazó (IQ általános képletű vegyületet kapunk. Minthogy a (II) és (III) általános kepletű vepyületek egyaránt felhasználhatók a (Vili) általános képletű aminnal való reakcióhoz, szétválasztásukra nincs szükség. A tiszta (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű reakciókepes savszármazekok - különösen vegyes anhidridek — ciklizációs kondenzálásával állíthatjuk elő. A kondenzációt pl. oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletű vegyes anhidrid inert szerves oldószerrel (pl. halogénezett szénhidrogénnel, mint pl. metilén-kloriddal) képezett oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet (X) általános képletű amino-alkonollal (mely képletben R7 a fenti jelentésű) reagáltatunk, majd a kapott reakciótermékben a 3-helyzetű oldallánc végállású hidroxilcsoportját ismert módon aminolitikusan lehasítható csoporttá alakítjuk. A (II) és (X) általános képletű vegyületek reakcióját a szokásos smid képzési körülmények között (pl. a (II) és (VIII) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon] hajthatjuk végre. A reakció során túlnyomórészt a kívánt amid-képződés játszódik le. A képződő amid oldalláncában levő végáílású hidroxilcsoportot ismert módon alakíthatjuk aminolitikusan lehasítható csoporttá. Így pl. a szokásos halogénezőszerek (pl. tionil-klorid, toszfor-oxi-klorid vagy foszfor-tribromid) felhasználásával X helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket állítunk e)ő. A végallású hidroxilcsoportot ismert módszerekkel észtére zhe ti ük. így pl. a megfelelő savhalogenidek segítségével X helyén reakcióképes sav-maradékot (különösen egy korábbiakban említett szulfonsav-maradékot) tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet nyerünk. A fenti reakciók során a végallású hidroxilcsoport előnyös módon a Z csoportban adott esetben jelenlevő szekunder hidroxilcsoport reakcióbalépése előtt reagál. Az X helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületekből a megfelelő halogén-alkil-aminnal történő reagáltatással közvetlenül is előállíthatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
