194183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(amino-karbonil-metoxi)- 5-fenil-pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194.183

2

Találmányunk 3-(amino-alkil-amino-karbonil-metoxi)-5-fçnil-pirazol-szarmazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A 7019 számú európai szabadalmi bejelentésben a vér lipi<j-szintjét Csökkentő hatással rendelkező 3-(hidroxi fcarbonil-metoxi) -5 -Fenil-pirazol-származékokát, valamint ezek észtereit és amidjait Írták le.

Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató új 3-íkarbonil-metoxi)-5-fenil-pirazol-származékok előállítása.

Azt találtuk, hogy a 3-helyzetben amino-alkil-amino karbonil-metoxi-csoporttal helyettesített új 5-fenil-pirazol-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak és elsősorban kifejezett antiarritmiás hatásukkal tűnnek ki, valamint előnyös hatásprofillal rendelkeznek. A fenti új vegyületek farmakológiai tulajdonságaik révén a gyógyászatban alkalmazhatók, elsősorban szívritmuszavarok kezelésére és megelőzésére.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 3-(amino-karbonil-metoxi) -5 -fenil-pirazol-szarmazekok és savaddíciós sóik előállítására, a képletben —

R i jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

Rj jelentése az 1- vagy 2-helyzethez kapcsolódó hidrogénatom vagy 1 ~6 szenatomos alkilcsoport;

R3 jelentése nidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy f 4 szénatomos alkoxicsoport vagy - amennyiben R3 hidrogénatomot jelent úgy Rg trifluor-metil-, nitro- vagy nidroxilcsoport is lehet; vagy R3 és R4 két szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak és együtt egy vagy két szénatomos alkilen-dioxi-csoportot képeznek;

Rs jelentése nidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R* jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R5 és R6 együtt 3- 5 szénatomos alkilénláncot képeznek;

R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

Z jelentése 2-5 szénatomos alkilénlánc vagy 2-hidroxi-propilén-lánc;

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport és

R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport; vagy Rg és Ro a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletű heterociklikus csoportot képeznek, ahol

A jelentése 4 -5 szénatomos, adott esetben egy metilcsojjorttal helyettesített alkilénlánc vagy -C2 H4-OC2 Hg-lánc vagy - amennyiben Z alkilenláncot képvisel úgy K8 hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelenthet és R9 a hozzákapcsolódó nitrogénatommal és a Z alkilénláncnak a nitrogénatommal szomszédos szénatomjával együtt pirrolidin-2-il-csoportot képe zhet.

Az R|-R» helyén vagy ezekben a szubsztituensekben levő kis szenatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen 1 —4 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil- vagy etilcsoport).

R, előnyösen hidrogénatomot jelent. Amennyiben Rí tós szénatomszámu alkilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen metij- vagy etilcsoport; R2 előnyösen hidrogénatomot jelent. Amennyiben R2 kis szenatomszámú alkilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen metilcsoport.

A fenil-gyűrűhöz kapcsolódó R3 és R4 helyén levő kis szénatomszámú alk,il- vagy alkoxicsoport előnyösen metil- vagy metoxicsoport lehet.A „halogénatom” előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen fluoratom lehet. R3 és/vagy R4 előnyösen hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metilcsoportot képvisel.

Rí jelentése előnyösen primer Kis szénatomszámú

1-4 — különösen 1-2 — szénatomos alkilcsoport,

amely előnyösen egyenesláncú lehet. R« és R6 előnyösen egyaránt metilcsoportot képvisel. Amennyiben R« legalább két szénatomos »llcilcsoportnt képvisel, R* előnyösen hidrogénatomot jelent. Amennyiben R$ együttesen alkilén láncot képvisel, ez előnyösen propfléncsoport lehet. Rs és R6 együtt előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz. R7 előnyösen hidrogénatomot képvisel, az R7 helyén levő alkilcsoport előnyösen 1 4 - különösen 1 -2 - szénatomos primer alkilcsoport lehet.

Z alkilén lánc jelentésében előnyösen 2 4 szénatomos egyenesláncu alkiléncsoportot képvisel.

Az Rg és/vagy R9 helyén levő Ids szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú, 1—6 - előnyösen 1-2 - szénatomos allcilcsoport lehet. Rg és R9 jelentése előnyösen olvan, hoey közülük legalább az egyik kis szénatomszámú alkilcsoportot telent, vagy heterociklusos gyűrű részét képezi. Az -NRg R9 csoport előnyösen elágazatlanláncú dialkil-amino-csoportot — különösen dietilamin-csoportot - jelent. Az R9 csoport, a hozzákapcsolódó nitrogénatom és az Rg csoport együttesen előnyösen piperidino-, morfolino- vagy pirrolidino-gyűrű lehet.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új 3-(amino-karbonil-metoxi)-5- -fenil-pirazol-származékokat és savaddíciós sóikat olymódon állíthatjuk elő, hogy ismert módon

a) valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet (mely képletekben Rí, R2, R3, Rg, R< és R6 jelentése a fent megadott és Y jelentése reakcióképes csoport) valamely (VIII) általános képletű vegyüleftel reagáltatunk (aliol R7, Z Rg és R9 jelentése a fent megadott); vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyidet (mely képletben R,, R2, R3, Rg, R., R*, R7 és Z jelentése a fent megadott es X jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rg és R9 jelentése a fent megadott); vagy

c) valamely fVI) általános képletű vegyületet (mely képletben Rt, R2, R3 és Rg jelentése a fent megadott) és/vagy a tautomer 5-fenií-pirazolin-3-onvevyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rs, R6, R7, Z, Rg és R9 jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom); vagy

d) az (I) altalános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rj, Rj, K3, R4, R,, R*, R7, R« és R, «elentése a fent megadott), valamely (ÎX) általános képletű vegyidet (mely képletben R,, Rí . Ra. R4. R». R« és R7 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rg es R9 a fenti jelentésű); és kívánt esetben - amennyiben R3 jelentése hidroeénatom - egy kapott, Rj helyén metoxicsooortot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a metoxicsoportot hidroxilcsoporftá alaknfuk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegvületet savaddícios sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.

Az a) eljárásnál (II) általános képletű savakat vagy savszármazékokat vagy - amennyiben R2 hidrogénatomot jelent — (III) általános képletű ciklikus vegyületeket vagy a (II) és (III) általános képletű vegyültek keverékeit alkalmazhattuk.

A (II) vagy (III) általános képletű savak vagy savszármazékok és a (Vili) általános képletű diaminok reakcióját az amid-képzés kialakítására szolgáló ismert aminoacilezési reakciókkal végezhetjük el. A reakcióhoz Y helyén Iiidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű savakat vagy Y helyén reakcióképes csof ortot tartalmazó reakctóképes származékaikat vagy III) általános képletű gyűrűs származékokát alkalmazhatjuk. (II) általános képletű reakcióképes sav5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2