194180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion származékok előállítására
1 194.180 2 A találmány tárgya eljárás az értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkező új, amino-fenilcsoporttal helyettesített azabiciklo-alkán-származékok előállításához használható köztitermékek előállítására. A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű 1 -fenil -3 -azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion-származék előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2—5 szénatomos alkinilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilcso-G>rt, 4-7 szénatomos cikloalkil-(l —4 szénatomos)al- Icsoport, vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil(l —4 szénatomos)alkilcsoport, R* jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, vagy nitrocsoporttal 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek és sói előállítására alkalmasak, melyek képletében Rj és R4 jelentése a fenti és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkii-szulfonil- vagy 2— —4 szénatomos alkanoilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. A 114.033 számú európai szabadalmi bejelentésből és a 192.836 lajstromszámú ekvivalens magyar szabadalmi leírásból ismertek az l-(amino-fenil)- és az 1 -(nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1,0]hexán-2,4-dion-származékok. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek egy áthidalt ciklobutángyürűt tartalmaznak az ismert vegyületekben levő ciklopropángyűrű helyett. A Journal of the American Chemical Society [105, 6712 (1983)] ismerteti a 3,5-diklór-fenü-diakriloil-amin-származékok termikus ciklizálását, amely több más vegyület mellett a 3-(3,5-diklór-fend)-3-azabiciklo[3.1 l]heptán-2,4-dion-származékokat eredményezi Ezek a vegyületek hasonlóak a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyöletekhez. A találmány leírásában a rövidszénláncú alkilcsoportok rövidszénláncú alkoxicsoportok, rövidszénláncú alkanoilcsoportok és más hasonlók meghatározásában használt „rövidszénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy az ilyen csoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. A leírásban alkalmazott általános kifejezések és jelölések jelentése előnyösen a következő: Az Rj helyén szereplő alkilcsoport például 1-12 szénatomot tartalmaz, ilyen csoport lehet például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butilcsoport, n-pentilcsoport, neopentücsoport, n-hexilcsoport vagy n-heptilcsoport, továbbá n-oktilcsoport, n-nonilcsoport, n-decilcsoport, n-undecilcsoport vagy n-dodecilcsoport. Az Rj helyén szereplő alkenilcsoport például 2—5 szénatomot tartalmaz, ilyen csoport lehet például allilcsoport vagy 2- vagy 3-butenilcsoport. Az Rj helyén szereplő alkinilcsoport például 2-5 szénatomot, és különösen 3—4 szénatomot tartalmazhat, ilyen csoport például a 2-propinflcsoport és a 2-butiniIcsoport. Az Rj helyén szereplő cikloalkilcsoport például 4-7 szénatomot, és különösen 3—6 szénatomot tartalmazhat, ilyen csoport például a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport és a ciklohexilcsoport. Az R, helyén szereplő, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, például a ciklopropil-metil csoport, ciklobutil-metil csoport, ciklopentil metil csoport és a ciklohexil-metil csoport, továbbá a 2-ciklopropil-eti]-c*oport, 2-ciklopentil-etil-csoport. Az Rj helyén szereplő, helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport például 7-11 szénatomot tartalmazhat, ilyen csoportok például a benzilcsoport, 2-fenü-etil-csoport, a fenil-csoport 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet, ilyen csoport például 4-metoxi-benzil-csoport. Az R4 helyén szereplő rövidszénláncú alkilcsoport lehet például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butilcsoport. A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan (II) általános képletű köztitermékek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport vagy tercier-butilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, mint például allilcsoport; 2—5 szénatomos alkinilcsoport, mint például 2-propinilcsoport; 4—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, mint például ciklohexil-metil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport vagy tercier-butilcsoport. A találmány tárgya eljárás mindenekelőtt olyan (II) általános képletű köztitermékek előállítására, ahol Rt jelentése hidrogénatom, legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például rövidszénláncú alkilcsoport, mint metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, továbbá n-pentilcsoport, neopentücsoport, n-hexücsoport vagy n-heptUcsoport, n-oktücsoport, n-nonllcsoport, n-decücsoport, n-undecilcsoport vagy n-dodecilcsoport; 2-5 szénatomos alkenücsoport, mint például allücsoport; 2—5 szénatomos alkinilcsoport, mind például 2-propinilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mint például ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített metilcsoport, mint például ciklopentü-metil-csoport vagy ciklohexil-metü-csoport; benzilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, mint például 4-metoxi-benzü-csoport, és It* jelentése hidrogénatom. A találmány tárgya elsősorban eljárás a példákban megadott vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű új vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói értékes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, például gátolják az aromatáz enzimet. Az (I) általános képletű vegyületek aromatázgátló hatását Graves P.E. és Salhanick H.A. módszerével fEndocrinology. -105, 52 (1979)], az aromatáz-aktivitás meghatározására szolgáló in vitro körülmények között (az élő szervezeten kívül), emberi méhlepényből elkülönített mikroszómán végzett vizsgálattal mutathatjuk ki. Ebben a kísérleti elrendezésben azt mérjük, milyen mértékben keletkezik a f 1$/ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
