194180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion származékok előállítására
1 194.180 2 2ß-s Hj-tesztoszteronból tricium-lzotópot tartalmazó víz él 170-ösztradiol annak hatására, hogy egy (I) általános képletű vegyület befolyásolja az aroinatáz enzim koenzimje a nikotinsav-amid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH) hidrogénezett formájának keletkezését. Valamely, a jelen találmány szerinti vegyületekből előállítható (1) általános képletű vegyület például az l-(4-amino-feniI)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]-heptán-2,4-dion hozzáadásának hatására az enzim aktivitása (NADPH-tartalom) lényegesen kisebb lesz, amelynek következményeképpen a radioaktiv tricium-lzotópot tartalmazó víz mennyisége kifejezetten kisebb lesz, mint amikor a mérést a jelen találmány szerinti vegyületekből előállítható (I) általános képletű vegyület nélkül végezzük el. Ezenkívül az összehasonlító mérések azt mutatják, hogy az enzim aktivitásának a jelen találmány szerinti vegyületekből előállítható (I) általános képletű vegyület, például az 1-(4-amino-fenil(-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1. ljheptán-2,4-dion hozzáadása hatására bekövetkező csökkenése lényegesen nagyobb mértékű, mintha ugyanolyan koncentrációban valamely más, ismert aromatázgátló anyagot, például aminoglutatimidet adunk a rendszerhez. Aromatázgátló hatásuknál fogva az (1) általános képletű vegyületek és ezek sóit, ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, melegvérűeken (embereken és állatokon), például gyógyszerkészítmények formájában, a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges dózisok enterális (a gyomor- és bélrendszeren keresztül való , például orális (szájon át való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolása útján gyógyszerként használhatjuk. E vegyületeket felhasználhatjuk bizonyos, hormonoktól függő betegségek, például hormonoktól függő daganatok, mint például az ösztrogének túlzott termelésétől függő daganatok, és különösen emlőrák kezelésére, továbbá hormonoktól függő rendellenességek, például férfiaknál nőies emlő kifejlődése vagy prosztata-túltengés kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R! és R4 jelentése a fentiekben megadott, nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk. A nitrocsoportot, valamely szokásos, adott esetben egy alkalmas katalizátor és/vagy hordozó jelenlétében alkalmazott redukálószer segítségével alakítunk át aminocsoporttá. A szokásos, önmagában ismert redukálószerekként elsősorban az alábbiak jöhetnek számításba: Katalitikusán aktivált hidrogén, ahol hidrogénező katalizátorként például valamely nemesfém-katalizátort, például palládium-, platina-, ródium- vagy nikkelkatalizátort, vagy pedig egy nemesfémvegyületet, például platina-dioxidot használunk, amely katalizátort adott esetben egy hordozóval, mint például aktívszénnel, bárium-szulfáttal, bárium-karbonáttal vagy kalcium-karbonáttal kombinálva alkalmazunk: •egy redukáló hatású ón(II)- vagy vas(ll)-só, például klorid vagy az utóbbi esetében a szulfát is; egy redukáló hatású ditionit- vagy szulfit-só, mint például nátrium-ditioriit, nátrium-szulfit vagy nátrium-hidrogén-szulfit ; valamely nem-nemes, adott esetben aktivált fém, például aktivált vas, ón, zink vagy alumínium, amelyet adott esetben valamely megfelelő fémsó vagy semleges só, mint például kalcium-klorid, magnézium-klorid, kálium-klorid vagy nátrium-klorid jelenlétében aktiválunk: továbbá egy szulfld, mint például hidrogén-szuifid, egy diszulfid vagy poliszulfid, mint például nátrium-diszulfid vagy nátrium-poliszulfid; egy alkálifém-szulfid vagy alkálifém-hidrogén-szulfid, mint például nátrium-szulfid vagy nátrium-hidrogén-szulfid; ammónium-szulfid vagy ammónium-poliszulfid; egy hidrogénatom leadására képes redukálószer, például helyettesítetlen vagy helyettesített hidrazin, mint például hidrazin vagy fenil-hidrazin, amelyet adott esetben savaddíciós sója. például hidrokloridja formájában alkalmazhatunk, és molekuláris hidrogén, amely az elektrolitikus redukció során a katódon szabadul fel. A katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett redukciót normál nyomáson vagy magas nyomáson, Séldául legfeljebb körülbelül 5.10s Pa nyomáson ajtjuk végre. Az említett redukálószerekkel végzett redukciót savas, például ecetsavas, vagy pedig semleges közegben folytatjuk le. A vas(II)-sókkal végzett redukciót bázikus körülmények között hajtjuk végre, ennek során a redukáló hatású vas(II)-hidröxid kiválik az elegyből. Ugyancsak bázikus körülmények között hajtjuk végre a ditionitokkal és szulfidokkal végzett redukciókat. A hidrogénatomot átadni képes szerekkel, például hidrazinszármazékokkal végzett redukciót a fentiekben említett hidrogénező katalizátorokkal, például Raney-nikkellel, csontszenes palládiummal vagy platinával meggyorsíthatjuk. A nitrocsoportoknak aminocsoportokká való elektrolitikus redukcióját nagy túlfeszültségű fémekből, például ólomból, ónból, nikkelből, rézből vagy cinkből készült katódokon hajtjuk végre. Az elektrolízist legtöbb esetben kénsavas vagy sósavas oldatban végezzük. A fent említett redukálószereket legalább molárisán azonos mennyiségben, és előnyösen fölöslegben alkalmazzuk. A redukálószer fölöslege visszaszorítja a köztitermékek, például nitrozó- vagy hidroxi-amino-származékok keletkezését. A redukciót előnyösen valamely oldószerben végezzük, például egy rövidszénláncú alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban; egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanolban, mint például 2-metoxi-etanolban vagy 2- -etoxi-etanolban; egy rövidszénláncú alkán-karbonsavban vagy ennek valamely észterében, mint például ecetsavban vagy etil-acetátban, vagy egy éterszerű oldószerben, mint például dietil-éterben, tetrahidrofurában vagy dioxánban. Elsősorban a sószerű redukálószereknek a reakcióelegyben való oldhatósága megnövelése céljából a reakcióelegyhez szükség szerint vizet is adhatunk. A redukciót általában körülbelül -20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, ahol az erősen reakcióképes aktiválószerek alkalmazása esetében a reakciót alacsonyabb hőmérséklet-értékek mellett is végrehajthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket, ahol R, és R, jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely III. általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, Yj ésYj együtt oxigénatomot jelent, egy R,NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy b)^valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rt, R, jelentése a fenti, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
