194178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbon-savak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.178 2 3. 3-Amino 2-kJór-5-f]uor-4-metiJ-benzoesav előállítása I 18.5 g 2-k!ór-S-fluor-4-metil-3-nitro-bezoesavat és 51,5 g nátrium-tioszulfátot 160 ml glikol-monometiléter és 160 ml víz elegyében 3 órán át főzünk. A még meleg oldathoz hozzáadunk 230 ml fél tömény sósavoldatot. A raakcióelegyet még egyszer felfőzzük, lehűtjük és beleöntjük 560 ml vízbe. A kiváló szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk. Kitermelés 12,4 g, olvadáspont: 182—184 C. 4. 3-Annno-2-klór-5-fluor-4-metil-benzoesav-metil-észter előállítása 12,0 g 3-amino-2-klór-5-fluor4-metil-benzoesavat beviszünk 60 ml metil-alkoholba. A reakcióelegyen 20 percig sósav-gázt vezetünk át, majd 5 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglugosítjuk és a kapott terméket izoláljuk. Kitermelés 8 g; olvadáspont: 51-52 °C. 5. 2,3-Diklór-5-fluor-4:metil-benzoesav előállítása 8 g 3-amino-2-klór-5-fluor4-metil-benzoesav-metil-észtert vizes oldatban nátrium-nitrittel/sósawal diazonálunk. A kapott diazoniumsó-oldatot hozzácsepegtetjük 4,1 g réz(l)-klorid 16 ml tömény sósavoldatban készített oldatához. A kapott reakcióelegyet addig melegítjük, amíg gázfejlődés már nem lép fel. Lehűlés után a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk és felvesszük 30 ml 50%-os etanolban. 2,3 gnátrium-hidroxid hozzáadagolása után a reakcióelegyet 1 órán át főzzük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot izoláljuk; olvadáspont: 179-180 °C. Kitermelés 5,2 g. 2-Klór4,5-dimetil-3-nitro-benzoesav előállítása 31.6 g 2-klór4,5-dimetil-benzoesavat beviszünk 94 ml kénsavoldatba. A reakcióelegyhez jéghűtés közben részletekben hozzáadunk 19 g kálium-nitrátot. A kapott reakcióelegyet még két órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jégre öntjük. A kiváló terméket izoláljuk és toluolból átkristályosítjuk. Kitermelés 25,3 g; olvadáspont: 160-163 °C. 2.4- Diklór-5 -fluor-3-metil-benzoesav előállítása 1.2.4- Diklór-3-metil-5-nitro-benzoesav előállítása 30 g 2,4-diklór-3-metil-benzoesavat beviszünk 83 ml tömény kénsavoldatba. A reakcióelegyhez jéghűtés közben részletekben hozzáadunk 16,7 g kálium-nitrátot. A reakcióelegyet 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jégre öntjük. A kapott nitro-vegyületet izoláljuk és toluolból átkristályosítjuk; olvadáspont 152-154 °C. Kitermelés 24 g. 2. 5-Amlno-2,4-diklór-3-metil-benzoesav előállítása 55 g 2,4-diklór-3-metil-5-nitro-benzoesavat és 141,6 g nátrium-tioszulfátot 440 ml glikor-monometil-éter és 440 ml víz elegyében 3 órán át főzünk. A még meleg oldathoz hozzáadunk 620 ml féltömény sósavoldatot és a reakcióelegyet még egyszer felfőzzuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet 1,5 liter vízbe öntjük és pH-értékét nátrium-karbonáttal 5-re állítjuk be. így 24,6 g amlno-benzoesavat kapunk; olvadáspont : 202-203 C. 3. 5-Amino-2,4-diklór-3-metil-benzoesav-metil-észter előállítása 24 g 5-amino-2,4-diklór-3-metil-benzoesavat beviszünk 110 ml metanolba. A reakcióelegyen 20 percig sósavgázt vezegünk át, majd 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vízre öntjük és nátrium-karbonáttal meglugosítjuk. így 24 g észtert kapunk; olvadáspont 86-88 °C. 4. 2,4-Diklór-5-fluor-3-metil-benzoesav előállítása 24 g 5-amlno-2,4-diklór-3-metil-benzoesav-metil-észtert vizes oldatban nátrium-nitrit/sósavban diazotálunk. A kapott diazoniumsóoldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 26 ml 30%-os vizes HBF4-oldatot. A kapott reakcióelegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott tetrafluor-borát-származékot izoláljuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés 23,5 g. A szárított tetrafluor-borát-származékot lombikban szárazon elbontjuk. A reakció befejeződése után a visszamaradó folyékony anyaghoz hozzáadunk 100 ml 50%-os etanolt és 7,9 g kálium-hidroxidot és a kapott reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot izoláljuk. Ligroinnal való eldörzsölés után 14,3 g terméket kapunk;olvadáspont: 145-149°C. 2.5- Diklór-3-fluor4-metil-benzoesav előállítása 1.2.5- Diklór-4-metil-3-nitro-benzoesav előállítása 100 ml tömény kénsav-oldat és 20 ml 68%-os salétromsav-oldat elegyéhez részletekben hozzáadunk 41 g 2,5-diklór4-metil-benzoesavat. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °€ hőmérsékleten tartjuk, majd 600 g jéghez adjuk. A kiváló szilárd anyagot izoláljuk, szárítjuk és eldörzsöljük kevés toluollal; olvadáspont 210—218 °C. Kitermelés 43,8%. 2. 3-Amino-2,5-diklór4-metil-benzoesav előállítása 43 g 2,5-diklór4-metil-3-nitro-benzoesavat és 108,8 g nátrium-tioszulfátot 340 ml glikol-monometil-éter és 340 ml víz elegyében 3 órán át forralunk. A még meleg oldathoz hozzáadunk 480 ml fél-koncentrált sósav-oldatot és a kapott reakcióelegyet még egyszer felforraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük és a kapott erősen savas oldat pH-értékét nátrium-karbonáttal csökkentjük (pH=5). A kiváló szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk; olvadáspont 218—220 °C. Kitermelés 32,5 g. 3. 3-Amino-2,5-diklór-4-metil-benzoesav-metil-észter előállítása 30 g 3-amino-2,5-diklór4-metil-benzoesavat beviszünk 140 ml metanolba. A reakcióelegyen 20 percig sósavgázt vezetünk át és ezt követően 5 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízhez adjuk és nátrium-karbonáttal meglugosítjuk. A kiváló észtert izoláljuk és szárítjuk; kitermelés 30,8 g; olvadáspont 53-55 °C. 4.2.5- Diklór-3-fluor-4-metil-benzoesav előállítása 30 g 3-amino-2,5-diklór-4-metil-benzoesav-metüésztert vizes oldatban nátrium-nitrit/sósawal a díazónium-sóvá alakítunk. A kapott diazónium-só-oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 33 ml 30%-os HBF4 -t. A reakcióelegyet 30 percig tartjuk 0 °C hőmérsékleten, majd a képződött szilárd anyagot izoláljuk, 5%-os HBF4 -oldattal mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A diazónium-sót üvegiombikban szárazon hevítjük. A reakció befejeződése után a nyers 2,5-diklói-3-fluor-4-metil-benoesav-metil-észtert felvesszük 100 ml 50%-os etanolban és 8,2 g kállum-hidioxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre való lehűlés után sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kiváló benzoesavat izoláljuk, szárítjuk és toluolból átkristályosftjuk; kitermelés 113 g; olvadáspont 195-196 °C. 3.5- Difluor-4-metfl-benzoil-klorid előállítása 520 g 3-fluoT-4-metfl-5-nitro-benzoesavat 3S00 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
