194178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbon-savak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.178 2 dioxánban 50 g Pd/C katalizátorral (5%o$) 50 °C hőmérsékleten 30 bar nyomáson hidrogénezünk. A kapott reakcióelcgyből a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. Így 403 g 3-fluor-4-metil-5-amino-benzoesavat kapunk nyers termékként. A kapott nyers terméket 0—20 °C hőmérsékleten bevisszük 950 ml vízmentes folysavba. A kapott reakcióclegyhez 0-5 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 196 g nátrium-nitritet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, hozzáengedünk 500 ml dimetil-szulfoxidot és lassan tovább melegítjük, ennek során mintegy 30 °C hőmérsékleten a nitrogén lehasadás megkezdődik. A reakcióelegyet 80-85 °C hőmérsékleten addig keverjük, amíg a nitrogén lehasadás befejeződik. A reakcióelegyet ekkor lehűtjük, jéghez adjuk és a kiváló kristályokat leszivatjuk. A kapott anyagot feloldjuk híg nátrium-hidroxid-oldatban, szűréssel elválasztjuk az oldhatatlan anyagoktól és sósav-oldattal ismét megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat leszivatjuk, mossuk és szárítjuk, így 293 g 3,5-difluor-4-metil-benzoesavat kapunk nyerstermékként. A kapott termékhez hozzáadunk 380 ml tionil-kloridot, majd lassan a visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük és addig keverjük ezen a hőmérsékleten, míg a gázfejlődés befejeződik. A feleslegben lévő tionil-kloridot ledesztilláljuk, a víszszamaradó anyagot átdesztilláljuk és a desztillátumot frakcionáljuk. így 137 g 3,S-difluor-4-metil-benzoil-kloridot kapunk, forráspont 87-88 °C/18 mbar; n|j.l,5132. A termék egy mintájának hidrolízisével a szabad 3,5-difluor4-metiI-benzoesavat kristályos anyagként kapjuk; olvadáspont 153 °C. 3.5- Difluór-4-metil-6-klór-benzoil-klorid elállítása 70 g 3,5-difluor-4-metil-benzoil-klorid és késhegynyi vas-szulfid és jód elegyébe 40—45 C hőmérsékleten enyhe hűtés közben bevezetünk 30 g klórt. Nitrogénnel való kifuvatás után a visszamaradó anyagot desztilláljuk és a desztillátumot frakcionáljuk. Így 44 g 3,5-difluor-4-metil-6-klór-benzoil-kloridot kapunk; forráspont: 109 °€/16 mbar;n|j0:1,5342. Az utolsóként kapott frakcióból kapjuk a 3,5-difluor-2,6-diklór-4-metil-benzoil-kloridot; forráspont: 109 °C/13 mbar;n|)0:1,5274. 2-Nitro-4-metil-5-fluor-benzoesav előállítása 50 g 3-fluor-4-metil-benzoesavat beviszünk 100 ml tömény kénsav-oldatba és 20—25 °C hőmérsékleten jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 26 g 98%-os salétromsav-oldat és 40 g tömény kénsav-oldat elegy ét. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízhez adjuk, a kapott kristályokat leszívatjuk és alaposan mossuk vízzel. Szárítás és toluolból való átkristályosítás után 48 g (74,3%) 2-nitro-4-metiL5-fluor-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 163—165 C. 2-Amino-4-metil-5-fIuor-benzoesav előállítása 525 g 2-nitro-4-metíl-5-fluor-benzoesavat 3 liter dioxánban 50 g Pd/C katalizátorral (5%-os) 30—40 °C hőmérsékleten és 20-30 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszivatjuk és az oldatot vízhez adjuk. A kiváló kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Kitermelés 357 g (80,1%); olvadáspont 201—202 C. 2.5- Difluor-4-metil-benzoesav előállítása 850 ml vízmentes folysavhoz 0—20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 352 g 2-amino-4-metil-5-fluor-benzoesavat. A reakcióelegyhez ezután 0-5 °C hőmérsékleten mintegy 60 perc alatt részletekben hozzáadunk 173 g nátrium-nitritet. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd lassan 40 *C hőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 850 ml dimetil-szulfoxidot és tovább melegítjük. A reakcióelegyet 90-100 °C hőmérsékleten a nitrogén lehasadás befejeződéséig keverjük, lehűtjük és jéghez adjuk. A kiváló kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Kitermelés 250 g; olvadáspont 152-158°C. Toluolból való átkristályosítás után 162 g 2,5- -difluor-4-metil-benzoesavat kapunk; olvadáspont 160 °C. 2,5-Difluor-4-me til-benzoil-klorid előállítása 250 ml tionil-kloridhoz szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 120 g 2,5-difluor-4-metil-benzoesavat, ekkor gázfejlődés lép fel. A gázfejlődés befejeződése után a reakcióelegyet lassan a visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük és addig kevertük, mig a gázfejlödés befejeződik. A feleslegben lévő tionil-kloridot ledesztilláljuk, a reakcióelegyet átdesztilláljuk és a kis kolonnán frakcionáljuk. Kitermelés 97 g (72,9%) 2,5-difluor-4-metil-benzoil-klorid; forráspont: 103 °C/20 mbar; n|j°: 1,5232. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1, Eljárás az (I) általános képletű alkil-l-ciklopropiI-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav - származékok - a képletben X1 és X3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1 —3 szénatomos alkilcsoport, X2 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy az X*, X2 és X3 szubsztituensek közül az egyik jelentése alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű benzoesavat - a képletben X1, X1 és X3 jelentése a tárgyi körben megadott, és X4 jelentése halogénatom vagy nitrocsoport - a megfelelő (2) általános képletű savhalogeniddé - a képletben X1, X2 és X3 jelentése és X4 jelentése az előzőekben megadott, és Hal jelentése halogénatom — alakítjuk, malonsav-dietil-észterrel és magnéziummetiláttal, a kapott (2) általános képletű helyettesített benzoil-halogenid-származékot — a képletben X*, X2, X3, X4 és Hal jelentése a már megadott - a (3) általános képletű aroilmalon-észterré — a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - alakítjuk, a kapott aroilmalonésztert vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsavval és p-toluolszulfonsawal részleges elszappanosítás és dekarboxilezés útján a (4) általános képletű aroil-ecetsav-etil-észtené — a képletben X1, X2 X3 és X4 jelentése a már megadott — alakítjuk, a kapott aroil-ecetsav-etil-észtert o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavhidriddel az (5) általános képletű 3-etoxi-akrilsav-etiI-észterré — a képletben X , X2 X3 és X4 jelentése a már megadott — alakítjuk, a kapott (5) általános képletű vegyületet - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - ciklopropil-aminnal oldószerben a (6) általános képletű közbenső termékké — a képletben X*, X2, XT és X4 jelentése "a már megadott alakítjuk, a (6) általános képletű közbenső terméket — a képletben X1. X2, X3 és X4 jelentése a már megadott 60- -300 °C hőmérsékleten a (7) általános képletű vegyületté - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - ciklizáljuk, majd a kapott (7) általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
