194178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbon-savak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.178 2 Agar-higitásos vizsgálat: Izoszenziteszt közeg Dcnly Multipoint-fnoculator Előállítási példák 1. példa A (8) képletü vegyidet előállítása 4.5 g magnéziumforgácsot 10 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 1 ml széntetrakloriddal elegyítjük és amikor a reakció megindult, hozzácsepegtetjük 29,7 g malonsav-dietil-észter, 20 ml abszolút etanol és 80 ml vízmentes toluol elegyét 50—60 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül 50-60 °C hőmérsékleten melegítjük, száraz jég/aceton elegyével lehűtjük —5 és -10 °C közötti hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 41,7 g 2-klór-3,5-difluor- 4-metil-benzoil-klorid 20 ml abszolút toluolban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten, egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd jéghűtés közben hozzáengedjük 80 ml jeges víz és 12 ml tömény kénsav-oldat elegyét. A fázisokat elválasztjuk és a vizes réteget kétszer toluollal utóextraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 65,1 g 2-klór-3,5-difluor- 4-metil-benzoil-malonsav-dietil-észtert kapunk nyers termékként. 65,1 g nyers 2-klór-3,5-difluor4-metíl-benzoil-malonsav-dietil-észter 70 ml vízben készített emulzióját 0,1 g p-toluolszulfonsawal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet erélyes keverés közben 4,5 órán át forraljuk, a lehűtött emulziót többször metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot vagy vákuumban frakcionáljuk, így 33 g 2-klór-3,5-difluor4-metil-benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk; forráspont: 108- —118 °C/0,09 mbar. 32.5 g 2-klór-3,5-difluor-4-metil-benzoil-ecetsav-etil-észter, 26,7 g o-hangyasav-etil-észter és 30,6 g ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyből vízsugárvákuumban, majd nagy vákuumban mintegy 120 °C fürdőhőmérséklet mellett ledesztilláljuk az illékony komponenseket. így 38,6 g nyers 2-(2-klór-3,5-difluor-4-metil-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter marad vissza. A kapott vegyidet megfelelően tiszta ahhoz, 5 10 15 20 25 30 hogy tovább reagáltassuk. 38.7 g 2^(2-klór-3,5-difluór-4-metil-benzoil)-3- -etoxi-akrilsav-etil-észter 100 ml etanolban készített oldatát jéghűtés és keverés közben cseppenként 7,4 g ciklopropil-aminnal elegyítjük. Amikor az exoterm reakció befejeződik, a reakcióelegyet még fél órán át szobahőmérsékleten keveijük, 110 ml vízzel elegyítjük, a kiváló csapadékot hidegen leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. így 38,2 g 2-(2-klór-3,5-difluor- 4-metil-benzoil)-3-cik]opropil-amino-akrilsav-etil - észtert kapunk; olvadáspont: 121-122 °C. 37.7 g 2-(2-klór-3,5-difluor-4-metiI-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert 100 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát 16,5 gkálium-karbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd a kapott reakcióelegyet forrón jégre öntjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, alaposan mossuk vízzel és 100 C hőmérsékleten vákuumban kalcium-klorid felett szárítjuk. így 30,4 g l-ciklopropü-6,8-difluor-7-metil•1,4-dihidro4-oxo-kinolin-karbonsav-etiI-észtert kapunk; olvadáspont 177-179 °C. 30 g 1 -ciklopropil-6,8-difluor-7-metil-l ,4-dihidro■4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter, 210 ml jégecet, 160 ml víz és 23,5 ml tömény kénsav-oldat elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott forró szuszpenziót jégre öntjük, a kiváló csapadékot leszivatiuk, alaposan mossuk vízzel és vákuummban 100 6C hőmérsékleten szárítjuk. így 25,9 g tiszta 1 -ciklopropil-6,8-difluor-7-metil-l, 4-dihidro 4- oxo-3- -kinolin-karbonsavat kapunk; olvadáspont 227-229 °C. 2. példa 35 40 45 A (9) képletű vegyület előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon, hasonló kitermeléssel kapjuk a 2,5-difluor4-metil-benzoil-kloridból a 2,5-difluor4-metil-benzoil-ecetsav-etil-észtert; fonáspont 120—130 °C/0,09 mbar, a 2-(2,5-difluor4-metü-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil■észtert; olvadáspont: 65-67 °C, az l-ciklopropil6- fluor-7-metil-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin - karbonsavetil-észtert; olvadáspont: 221-223 °C, és az 1-cildopropil6-fluor-7-metil-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsavat; olvadáspont: 246-248 °C. Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő 2-benzoil-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észterszármazékokat: II. táblázat X* X2 X3 X Olvadáspont a ch3 H a 108-110 Br ch3 U ci 102-105 a ch3 F a 99-101 F ch3 a a 105-107 F a ch3 Cl 108-110 F ch3 NOj a 156-157 NOa ch3 NOj a 153-155 ch3 NOj H NOj 70-75 a ch3 NOj a 144-148 H a ch3 a 164-167 ch3 a H a 100-103 ch3 ch3 H a 93-94 ch3 ch3 NOj a 159-160 NOj ch3 H a 130-131 4
